巧用化学选择性Dyotropic重排反应，实现不同类型百部生物碱的“量体裁衣式合成”

百部生物碱（Stemona alkaloids）是从百部科植物中发现的一大类具有结构多样性的天然产物。目前已报道的百部生物碱超过200个，根据核心骨架不同，又可分为七种亚型。作为传统药用植物的活性成分，百部生物碱具有广泛的生物活性，如抗肿瘤、抗结核、抗病毒、抗真菌以及杀虫等活性。近三十年来，百部生物碱因其丰富多样的化学结构和生物功能而吸引了众多合成化学家的研究兴趣，关于此类天然产物的全合成研究报道层出不穷。然而，迄今为止尚无一种通用合成策略能解决不同类型百部生物碱的多样性合成问题。近日，清华大学药学院唐叶峰教授课题组以化学选择性β-环丙内酯dyotropic重排反应为关键步骤，成功实现了以stemoamide、tuberostemospiroline和bisdehydroneostemoninine为代表的三种不同类型百部生物碱（图1）的“量体裁衣式合成”。相关成果新近发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，第一作者为清华大学药学院应届博士毕业生郭震，通讯作者为唐叶峰教授。

图1. 本项研究工作重点研究的三类百部生物碱代表性分子

β-环丙内酯dyotropic重排反应最早由Mulzer课题组于上世纪70年代发现，后经Brüntrup, Black和Romo等课题组不断扩展，逐渐演变成为一种可用于构建多取代γ-丁内酯的独特方法。然而，长期以来此类反应在天然产物合成中的应用价值却未被充分开发，相关研究报道屈指可数。究其原因，主要是该类转化的反应性和选择性往往高度依赖于底物结构类型和反应条件，因而规律性不强，反应产物难以预测和调控。针对这一问题，近年来唐叶峰教授课题组发展了一系列新型β-环丙内酯dyotropic 反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 6984; Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 4221），并对反应规律和反应机理进行了系统研究和总结，大大提高了此类反应的“可预测性”和“可调可控性”，为将该类反应用于复杂天然产物合成奠定了坚实的基础。

在此项研究中，作者在分析了百部生物碱不同亚型天然产物骨架特点的基础上，提出了通过化学选择性β-环丙内酯dyotropic重排反应来实现三种不同类型百部生物碱的“量体裁衣式合成”这一设计思想（图2）。该合成策略的核心在于通过控制底物β-环丙内酯C3和C4位取代基的立体位阻效应和C5位取代基的电子效应，精确调控C5位取代基的迁移顺序，从而得到三种不同类型百部生物碱的核心骨架。基于这一设计理念，整个合成工作被分为三个阶段：1）通过化学选择性β-环丙内酯dyotropic重排反应构建三种不同取代类型的γ-丁内酯，包括以3, 4-顺式-β-环丙内酯（I-a）为前体，利用底物特有的立体位阻效应（C-3和C-5位取代基之间的syn-pentane interaction），实现选择性 C-C（alkyl）键迁移，得到3,4,5-三烷基-γ-丁内酯（I-b）；以 3,4-反式-β-环丙内酯（II-a）为前体，利用C-5位迁移基团电子效应差异（迁移能力 H>C_alkyl），实现选择性 C-H 键迁移，得到3,5,5-三烷基-γ-丁内酯（II-b）；以 C5 位芳基取代的 3, 4-反式-β-环丙内酯（III-a）为前体，利用芳基邻基参与作用，实现 C-C（aryl）键迁移，得到3,5-二烷基-4-芳基-γ-丁内酯（III-b）; 2) 从上述多取代γ-丁内酯（I-b---III-b）出发，以高效串联环化反应（Staudinger/aza-Wittig/Borch reductive amination/lactam formation）为关键步骤，实现了stemoamide（5/7/5 并环骨架）、tuberostemospiroline（5/7/5螺环骨架）和pre-parvistemonine（含有吡咯环的5/7/5并环骨架）等三种典型三环百部生物碱的全合成；3）通过对上述三环骨架中A环和C环分别进行后期衍生化，完成了一系列结构更为复杂的四环百部生物碱的全合成。在此项工作中，作者共完成三种亚型、6个百部生物碱的不对称合成，且所有目标分子的最长线性步骤不超过12步，体现出合成策略的高效性和普适性。

图2. 三种不同亚型百部生物碱的“量体裁衣式合成”

小结

清华大学唐叶峰教授课题组利用化学选择性dyotropic重排反应为关键步骤，成功解决了三种不同骨架百部生物碱的高效合成问题。上述研究工作为不同类型的百部生物碱提供了一种普适性合成策略，同时也展示了化学选择性 dyotropic 重排反应在复杂分子精准合成方面的应用潜力。