螺环化合物在药物研发中的应用

螺环化合物具有刚性结构，结构稳定，存在端基异构效应、螺共轭以及螺超共轭等一般有机化合物不具备的特殊性质。螺环结构与单环结构或者平面的芳香结构相比，拥有更大的空间三维结构(图1)；杂环螺环结构也被当作某些基团的生物电子等排体，能在一定程度上改变药物分子的水溶性、亲脂性、优势构象和ADMET性质，使优化后的先导分子更容易成药[1]。因此，螺环化合物在药物研发中占据非常重要的地位。不同尺寸和环系的螺环具有丰富的三维立体结构，从而提供了改善药效的可能性和药物专利的创新性；既可以突破现有药物的专利，又能用于设计全新结构或者骨架的小分子化合物[2]。

图1 简单螺环化合物骨架

图2 药物化学期刊中以“spiro”为关键词的出版物数量[3]

图3 含硅的螺环化合物[4]

图4 含磷的螺环化合物[5]

图5 含硼的螺环化合物[6]

图6 吡唑吡啶酮螺旋骨架化合物

图7 哌啶恶唑烷酮螺环骨架化合物

药物设计的进展很大程度上依赖于x射线晶体学、核磁共振或电子显微镜所确定的配体-蛋白复合物的生物活性构象，这使得螺环骨架的合理应用成为可能。生物活性信息包含了二面角和分子内的相互作用等信息。利用这些信息，可以引入刚性螺环骨架，取代可旋转的键，同时保留原有官能团特性。在这方面，将螺环应用于柔性配体的类似物(如肽)的设计是很有吸引力的。螺环的硬化不仅可以用来优化药效，而且可以用于合理地提高药效和ADME特性[10]。

图8 药物结构引入螺环的应用[10]

药物设计中引入螺环后，尽管药效会适度增加或降低，但是选择性会显著提高。Reilly等人研究了多巴胺D3受体拮抗剂中不同螺环骨架对哌嗪核心的替代[12]。研究发现尽管有些片段具有螺环骨架，其活性却比哌嗪类似物降低了100多倍，但与相关的多巴胺D2受体作用相比，其选择性增加了10倍 (图9)。在进一步优化的过程中，通过对一组特定的胺受体的结合亲和力的测量，发现螺环骨架与哌嗪核选择性比为905倍，说明螺环化合物的选择性更好[13]。

图9 选择性多巴胺D3受体拮抗剂[12]

螺环骨架在药物化学中应用广泛，近年来合成方法的发展使得螺环在药物化学中不断引入和增加。目前，多种多样的反应途径可用于制备所需要的螺环骨架，促进螺环系统的多样性。然而，它们的潜力尚未得到全部开发，系统探索螺环化学空间的方法仍处于起步阶段。螺环化产生的刚性增加是影响药效和选择性重要的因素。虽然到目前为止开发最广泛的螺环骨架大都涉及的是5元环和6元环，但药物化学家认为在未来将看到更多的螺环系列被开发，包括更多的4元环和7元环。即使在spiro[3.3]环系中，其多样性也比通常认为的要大得多。要充分发挥螺环的潜力，还必须有能力控制螺旋环上的多个立体中心。因为在一个商业药物发现的环境中，涉及多个立体中心的化学研究可能是非常有挑战的。各种稳健的合成方法在学术界的发展，以及合成砌块的商业可用性，将加速立体化学复杂螺环在药物发现中的应用。

参考文献

[1] J. Med. Chem. 2020, 63 (22), 13291-13315.

[2] Drug Discovery Today. 2020, 25, 1839-1845.

[3] J. Med. Chem. 2021, 64, 150−183.

[4] J. Am.Chem. Soc. 2011, 133 (35), 13844-13847.

[5] ChemMedChem 2012, 7 (3), 523-532.

[6] J. Med. Chem. 2015, 58(22), 8806-8817.

[7] Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2013, 110(4), 295-304.

[8] ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6 (3), 344-348.

[9] Bioorg. Med.Chem. Lett. 2014, 24 (10), 2288-2294.

[10] J. Med. Chem. 2008, 51(1), 173-177.

[11] Chem.Biol. 2014, 21 (9), 1102-1114.

[12] J. Med. Chem. 2017, 60 (23), 9905-9910.

[13] J. Med. Chem. 2019, 62 (10), 5132-5147