干货 | 酰胺合成方法大总结

清晨，电脑桌前，屏幕上一张有点杂乱的LC-MS谱图呈现在眼前，点点心里盘算着，会是什么呢？没有要的MS，比原料的MS多155，也不是HOAT反应后的副产品多99的MS呀，会是什么呢？拉出分子，按着机理慢慢凑呗。。。我去，随着一声抱怨，事情看来有了眉头：变成脲了。。。

这时，亮哥走进办公室，问到：“昨天的缩合反应怎么样呀？”“全部是副产物，一点产物都没有”，点点回答到，“我试试看能不能在变回去”。副产物用用盐酸加热过夜，又变成原料了。( ˶ｰ̀֊ｰ́ )੭"

关于药化合成中的反应类型，一篇JMC(J. Med. Chem., 2011, 54,3451-3479)曾做过详细的分析，样本来自2008年GSK,Pfizer, AstraZeneca的139篇论文中所有的反应类型，其中应用最多的是酰胺键的形成，占到所有反应的16%。无独有偶，另一篇JMC(J.Med. Chem., 2016, 59, 4443-44458)对1984年和2014年的文献数据进行了分析对比，发现2014年反应频率最高的是酰胺键的形成，约占到全部反应数的50%左右(图1)。

图1  图片来源于：J. Med. Chem., 2016, 59, 4443-44458

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酰胺化是有机合成中最基本，也是最重要的合成方法之一。合成酰胺的通用方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。

氨或胺与酸酐的酰化反应：酸酐与酰卤类似，亦能作胺的酰化剂，但酸酐的活性比相应的酰卤弱，因此其胺的反应速度比酰卤慢，反应可被酸催化，常用的催化剂为硫酸、过氧酸等，而最近发现LiCl为一高效的催化剂 。伯胺、仲胺均能与乙酐顺利反应，但脂肪族伯胺与乙酐反应往往生成N-乙酰化及N,N-二乙酰化的混合物，两者的比例与伯胺的结构有关。当结构为RCH₂NH₂的伯胺乙酰化时，主要生成N,N-二乙酰化产物；当结构为RR1CHNH2的伯胺乙酰化时，则生N-乙酰化的混合物。结构为RR₁R₂CNH₂的伯胺乙酰化时，仅得N-乙酰化产物。

氨酯交换合成酰胺：一般酯的氨解通过氨的醇溶液或氨水来进行。氨的醇溶剂氨解反应可通过加入适量的甲醇钠催化，用氨水直接氨解一般需要加热(当该反应温度到100度时，一定要用高压釜做这一反应)，这类反应一般可以通过硫酸铜来进行催化。反应的条件选择主要看酯的活性程度，一般脂肪酸酯的交换要比芳香羧酸酯来得容易，甲酯要比乙酯来得快。对于脂肪酸酯，α位的位阻大小也决定了反应的快慢，酯通过甲酰胺在乙醇钠的存在下，高温也可得到相应的酰胺。这一方法对各类的酯都比较有效，只是产品的分离比直接氨解稍微麻烦一些，但反应较快。另外近年来，AlMe₃-NH₄Cl或Me₂AlNH₂在多官能团及复杂化合物的合成中用的较多，该方法条件较强，各类酯都能很快的氨解。其缺点是AlMe₃易自燃，操作不是太方便。

氰基水解成伯酰氨的报道也很多，根据底物的不同，酸性、碱性、中性的条件都是有的，一般中性条件需要使用钯催化。

Ritter 反应：在强酸条件下，醇和腈反应合成酰氨。

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Overman 重排，Schmidt重排，Beckmann重排，Wolff重排，Eschenmoser-Claisen 重排都是合成酰氨的经典反应。

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醛和胺合成酰氨：Org.Synth. 2010, 87, 1-7文中有详细的报道，感兴趣的小伙伴可以自行查阅。

T3P-丙基磷酸酐：T3P是一前沿，高选择性的偶联试剂，其与其他缩合条件各项性能对比如下：

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参考文献：

1. Strategic Applicationsof Organic Named Reactions in Organic Synthesis；

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