化学经纬
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有机合成工艺研究与开发

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快速将一个化合物投放市场并获得利润,要求制备很大数量的目标化合物和中间体的过程高效且损耗少。而快速、成功的工艺开发的关键是避免规模化带来的一系列问题。遗憾的是,对于规模化的阐释在学校或研究院所很少能学到,它需要在企业历练很多年才能够获得。

工艺研发综合了有机化学、物理化学和化学工程等学科的知识和技术,因此有机化学家需要了解化学工程原理以及它们如何影响工艺过程;反过来,化学工程师也必须了解有机化学的基础知识。只具有有机化学知识不足以开发制造工艺。



如果有这么一本书能够详细讲解将目标化合物投放到市场必须经历的所有步骤,手把手地、一步一步地剖析有机工业开发中出现的可能问题,比如合成路线、试剂、溶剂的选择,催化反应的优化,实验安全及成本核算等。那快速、高效的规模化制备就比较容易实现。



Neal 的这本《Practical Process Research and Development》相信有不少关注工业合成的人都不陌生,第一版曾翻译成中文《有机合成工艺研发手册》。

这本书的第二版中文版就要面世了,书名《有机合成工艺研究与开发》。该版本在上一版的基础上进行了优化和丰富,重点强调小分子化学制备中产生稳定的、实用的、节约成本的工艺,将整个工艺优化分解为路线、试剂、溶剂的选择,反应条件的开发,反应后处理,结晶等等。

本书集合了作者30多年来在R&D方面的经验,提供了一个系统的、逐步的解决方法,适用于制药、精细化学品制造和农用化学品制造业中的有机工艺研发。这也是一条从实验室转向规模化生产的捷径。


《有机合成工艺研究与开发》

有机合成工艺研究与开发 第1张



【图书特色】


  • 作者为工业界国际知名专家,在制药企业长期从事制药工艺研发,经验丰富,具有极高的学术水平和影响力。

  • 内容汇集了大量的工业化生产药物和精细化学品的过程。

  • 提供了一个系统的、逐步的解决方法,适用于制药、精细化学品制造和农用化学品制造业中的有机工艺研发。

  • 详细讲解了将目标化合物投放到市场必须经历的所有步骤,包括可能出现的问题。

  • 提供了百余种迅速解决工艺问题的方法及排除故障的措施。

  • 对于化学工艺工作者来说,本书是非常实用的工具书。

  • 涉化学工艺或者是对化学工艺感兴趣的师生来说,也是一本很好的技术指导用书。



原著作者简介


尼尔 G. 安德森

Neal G. Anderson

有机合成工艺研究与开发 第2张

在制药工业的化学过程研究领域工作了 30 多年。伊利诺伊大学生物学学士和密歇根大学药物化学专业博士。1979 年开始在新泽西州新布朗斯维克 E. R. Squibb & Sons 的化学工艺研发部工作。在那里,他在实验室、试点工厂和制造方面积累了丰富的实践经验,包括 12 个制造型企业和 4 个主要药物和许多新药候选物的开发过程。他在百时美施贵宝的最后一个职位是首席科学家。1997 年,Neal 离开了 BMS,开始为制药、生物技术和精细化工行业的实际的、经济有效的过程进行咨询。他曾向超过 1300 名来自 160 多家公司的参与者提供有关小分子的研发过程化学的国际短期课程。



译者简介


陈芬儿  复旦大学化学系教授、博导,药物合成化学家,中国工程院院士


现任中国药学会药物化学专业委员会委员,上海市药学会药物化学专业委员会委员,分别为“anti-Cancer Drug Discovery” “Drug Discoveries & Therapeutics”《药学学报》《中国药物化学杂志》《中国医药工业杂志》编委。荣获2007年度国家科技进步奖二等奖,2006年何梁何利奖,2006年上海市发明家奖和上海市科技创新英才奖,2005年国家技术发明二等奖和中国专利金奖, 2004年上海市发明创造专利一等奖,2003年上海市科技进步一等奖和中国技术市场协会金桥奖,2003年教育部科技进步一等奖。研究领域:1. 药物合成化学研究;2. 天然药物的不对称工业全合成研究;3. 不对称催化反应及其在手性药物合成应用研究;4. 基于计算机辅助药物设计和药物作用机理设计抗HIV新药的研究。




来自Trevor Laird对原著的评论:



该书第二版的重点仍在实用性,给没有经验的化学工艺师提供了很多经验技巧,即使是经验丰富的化学工艺师也可以从作者那里学到一些技巧。虽然作者将重点放在了制药行业的工艺发展进程,但其他行业如精细化学品、农用化学品、染料化学和香精香料的读者都可以从这本书的案例研究和内部讨论中受益。

该书对大学的学生和教师意味着什么?他们可以从一个有经验的化学家如Neal Anderson 那里学到什么?

首先,强调安全性,安全是大规模生产必须重视的第一要素。学生将会了解到危险化学品是可以放大生产的,但更重要的因素是如何放大。

其次,学生将学习和了解化学反应与反应机理在产品开发和大规模生产中的重要性。

第三,学生将会学习如何分析,特别是过程分析和数据分析,这对工艺过程极为重要。

第四,学生读了这本书后,很快就会意识到当反应停止时化学过程并没有结束,在大规模生产中并不能简单地使用蒸发反应溶剂、柱色谱分离来提纯产物。Neal 告诉读者怎么做才能够达到最佳效果。

第五,学生将学习到反应时间是大规模生产中一个非常重要的因素,延长反应时间或后处理时间可以导致产物产量和质量的差异,有经验的工艺化学家认为反应时间是将工艺过程从实验室转移到工厂大规模制造过程中重要的一点。因此Neal专门整理了一个章节,即故障排除,给读者介绍他在解决这方面问题的经验。

经验丰富的工艺研发从业人员也将享受阅读作者关于此主题的设计和案例分析,以及实用技巧。所有这些都将增加他们的知识并且因此得到激励。

书籍目录


第1章  概述    1
1.1  引言    1
1.2  大规模生产中设备注意事项    6
1.3  大规模生产的优化操作    10
1.4  专利方面的考虑    13
1.5  总结与展望    13
参考文献    16
第2章  工艺过程的安全    19
2.1  引言    19
2.2  使用环境危险化合物的注意事项    20
2.3  化合物的毒物学危险    21
2.4  化学反应危险的控制    25
2.5  安全的前景    36
参考文献    37
第3章  合成路线的选择    41
3.1  引言    41
3.2  绿色化学的思考    43
3.2.1  分析废物流(绿色化学第一原则)    48
3.2.2  原子经济性(绿色化学第二原则)    50
3.2.3  更低危险性的合成步骤(绿色化学第三原则)    51
3.2.4  减少使用保护基(绿色化学第八原则)    52
3.2.5  催化(绿色化学第九原则)    54
3.2.6  直接分离(绿色工程第三原则)    55
3.2.7  汇聚式合成,低产率步骤的位置和拆分    56
3.2.8  重排和多组分反应    60
3.3  生物转化    62
3.4  决定药物合成路线所需的调研    64
3.5  CoG的估算    64
3.6  总结与展望    69
参考文献    73
第4章  试剂的选择    79
4.1  引言    79
4.2  生物催化    82
4.3  强碱    86
4.4  相转移催化    89
4.5  多肽偶联    96
4.6  氧化    99
4.7  还原    101
4.8  叔丁基氧羰基(Boc)的去除    103
参考文献    104
第5章  溶剂的选择    108
5.1  引言    108
5.2  使用共沸物时选择的溶剂    121
5.3  选择溶剂以增加反应速率,减少杂质生成    125
5.4  溶剂中的杂质和反应溶剂    128
5.5  水作为溶剂    133
5.6  溶剂的替代    137
5.7  无溶剂反应    140
5.8  总结与展望    141
参考文献    143
第6章  水分的影响    149
6.1  引言    149
6.2  水分的检测和定量    152
6.3  常规有机工艺去除水分    153
6.3.1  通过空气引入水分    154
6.3.2  通过溶剂引入水分    154
6.3.3  通过试剂引入水分    154
6.3.4  通过工艺流程引入水分    155
6.4  在何处监测和控制水分含量    157
6.5  移除和消耗水    158
6.6  水分起关键性作用的操作    160
6.7  展望    162
参考文献    163
第7章  过程分析、控制和技术规格    166
7.1  引言    166
7.2  理解过程分析背后的关键细节    169
7.3  过程分析方法优化工艺的好处    172
7.4  过程控制    173
7.5  技术规格    176
7.6  过程分析技术    179
7.7  总结和展望    179
参考文献    180
第8章  放大中要考虑的实际问题    182
8.1  引言    182
8.2  安全:惰性气体可降低风险    184
8.3  温度的控制    186
8.4  非均相工艺和搅拌问题    186
8.5  加料及混合问题    188
8.6  溶剂的选择    192
8.7  简单的工序    194
8.8  工艺过程中过程控制的影响    195
8.9  使用挥发性反应物和使用压力时要考虑的问题    196
8.10  有效的后处理和分离过程中要考虑的实际问题    198
8.11  千克级实验操作中还需考虑的问题    200
8.12  总结与展望    200
参考文献    201
第9章  通过降低杂质含量来优化反应    204
9.1  简介    204
9.2  非均相工艺的优点与限制    206
9.3  通过减少起始原料的降解来减少副产物    207
9.4  pH值的控制    208
9.5  加料顺序、加料时间和加料的间隔时间    210
9.6  温度的控制    215
9.7  后处理过程中减少杂质的产生    216
9.8  氢化过程中的影响因素    217
9.9  实验的统计学设计    218
9.10  反应动力学    220
9.11  其他加料工艺或连续工艺    221
9.12  展望    222
参考文献    223
第10章  金属有机反应的优化    226
10.1  引言    226
10.2  化学活化改进反应条件    231
10.3  尽量减少副反应的操作    232
10.4  杂质的影响    237
10.5  非均相反应的考察    243
10.6  展望和总结    244
参考文献    246
第11章  后处理    253
11.1  引言    253
11.2  反应的淬灭    254
11.3  萃取    263
11.4  活性炭及其他吸附剂    270
11.5  过滤去除杂质    271
11.6  去除金属盐类和金属    272
11.7  生物催化反应的淬灭和后处理    277
11.8  色谱法    278
11.9  后处理的展望    280
参考文献    281
第12章  结晶与纯化    285
12.1  引言    285
12.2  缓慢施加结晶驱动力——晶种    290
12.3  冷却结晶    291
12.4  浓缩结晶    293
12.5  添加反溶剂结晶    293
12.6  反应结晶    294
12.7  处理和分离水溶性产物    300
12.8  晶型    302
12.9  对映异构体结晶的处理    307
12.10  工业结晶指南    308
12.11  展望    309
参考文献    311
第13章  终产物的形式及杂质    315
13.1  引言    315
13.2  原料药中理化性质的注意事项与终产物形式的选择    318
13.3  原料药中杂质的注意事项    324
13.4  基因毒性杂质    327
13.5  药用物质的稳定性    335
13.6  总结与展望    337
参考文献    337
第14章  连续操作    343
14.1  引言    343
14.2  微反应器及工艺放大使用的小内径管式反应器    346
14.3  使用管式反应器或大内径反应器进行的连续操作    349
14.4  总结与展望    353
参考文献    354
第15章  以简单性及耐用性为目标的工艺优化    359
15.1  引言    359
15.2  物料平衡的重要性    363
15.3  技术转移操作的文案工作    363
15.4  工艺优化的案例    365
15.5  总结与展望    370
参考文献    371
第16章  工艺验证与实施    372
16.1  引言    372
16.2  工艺过程实施的实验室研究    374
16.3  中试和生产前的研究工作    375
16.4  工艺实施过程中的工作    379
16.5  设备的清洁和除水    380
16.6  工艺实施后的后续工作    380
16.7  外包管理    381
16.8  总结与展望    382
参考文献    383
第17章  故障排除    385
17.1  引言    385
17.2  展望    388
参考文献    389


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