内容简介
本书不同于其他工艺研发书籍的最大特点是站在副反应的角度进行工艺研发，将研究化学反应的重点由主反应转移至副反应。首先从反应物分子结构与活性关系的角度论述了副反应发生的根源，并将常见的副反应进行了详细归类，重点论述了副反应是如何发生的，又是如何被控制的。然后对工艺过程的各个阶段产生的杂质也进行了归类，对杂质的来龙去脉描述的较为详尽，即杂质是如何生成的，杂质又是如何被清除的。最后重点总结了杂质的抑制方法和清除方法。工艺研究的最终目的是为了规模化生产，因而，本书也对反应放大时容易产生的问题进行了描述，重点论述了放大对化学反应选择性的影响。
作者简介
李爱军，男，汉族，工学博士。河北科技大学化学与制药工程学院教授，研究生导师。致力于新药研究及精细化学品合*新工艺的开发，在新产品小试、中试和大生产工艺技术研发方面具有一定的理论基础和生产实践经验。多年来完成了多项国家及省部级课题，获得新药证书多件，发明专利多项，论文六十余篇。
编辑推荐
制药工艺中的有机化学反应远非大多数人认为和标准有机化学教科书中所描述的化学反应那样简单。药物结构的复杂性决定了反应物中除了主反应基团之外，还会存在大量的其他基团，这些基团在主反应条件下并非惰性，而是蠢蠢欲动，它们要和主反应进行竞争。这就决定了任何一个涉及到的有机化学反应并非是纯洁和干净的，都或多或少伴随有副反应的发生。而副反应生成的杂质对主反应会产生不利的影响，更会对药物的使用者造成人身伤害。因此，工艺研究者要做的工作就是采取各种手段尽量抑制副反应的发生，提高主反应的选择性，这就涉及到化学选择性、区域选择性、立体选择性的问题。
书籍目录
1.1 反应物种 1
1.1.1 亲核质点和亲电质点 1
1.1.2 亲核基团和亲电基团 2
1.1.3 亲核试剂和亲电试剂 2
1.1.4 亲核底物和亲电底物 2
1.2 反应质点的活性强弱 3
1.2.1 反应质点的活性判断 3
1.2.2 反应质点间的相对活性判断方法 3
1.3 极性反应三要素 4
1.3.1 亲核质点的亲核性 4
1.3.2 亲电质点的亲电性 5
1.3.3 离去基的离去能力 5
1.4 副反应的分子结构根源 5
1.4.1 问题反应基团 5
1.4.2 问题反应试剂 6
1.4.3 问题反应底物 6
1.5 主反应的选择性 7
1.6 主副反应质点的活性差异 8
1.6.1 主反应质点活性远高于副反应质点 9
1.6.2 主副反应质点的活性相当 9
1.6.3 主反应质点的活性低于副反应质点活性 9
1.7 副反应的基本类型 11
1.7.1 平行副反应 11
1.7.2 连串副反应 13
1.8 研究副反应的重要性 15
参考文献 17
第2章 杂质概述 18
2.1 杂质的分类与来源 18
2.2 杂质的走向 19
2.3 获得杂质信息的方法 21
2.3.1 杂质结构的推断 21
2.3.2 模拟杂质的生成实验 23
2.3.3 杂质的结构确证 24
2.3.4 统计实验设计法确定杂质的主要影响因素 25
2.4 杂质的合成 26
2.5 杂质的抑制策略 27
2.5.1 重点抑制反应过程产生的杂质 27
2.5.2 重点抑制影响产物收率和纯度的杂质 27
2.5.3 针对主要影响因素抑制杂质 29
2.6 杂质的清除难度 30
2.6.1 结构相似度 31
2.6.2 化学性质相似度 33
2.6.3 杂质清除难度分类 33
2.7 杂质的清除策略 35
参考文献 36
第3章 基于离去基团的副反应 37
3.1 离去能力与反应 37
3.1.1 良好离去基团满足的条件 37
3.1.2 相对离去能力决定反应是否发生 37
3.1.3 离去能力与反应机理 38
3.2 离去能力的影响因素 39
3.2.1 离去基团自身的影响因素 39
3.2.2 亲电试剂的分子结构影响离去能力 42
3.2.3 外部因素影响离去能力 46
3.3 离去基团的转化致活 47
3.3.1 氨基的转化 47
3.3.2 羟基的转化 49
3.3.3 硫原子的转化 52
3.3.4 卤素的转化 52
3.4 问题离去基团的副反应 54
3.4.1 β-消除和重排副反应 54
3.4.2 烷基化副反应 57
3.4.3 促进其他副反应的发生 59
3.4.4 碎裂反应 60
3.4.5 取代副反应 60
3.5 基于弱离去基团的副反应 61
3.5.1 硝基为离去基团的副反应 61
3.5.2 砜基为离去基团的副反应 63
3.5.3 缺电子芳醇作为离去基团 64
3.5.4 烷氧基作为离去基团引起的副反应 68
3.5.5 哌嗪作为离去基团 70
3.5.6 N-杂环丁烷的氨基作为离去基团 71
3.5.7 氨基氰作为离去基团 73
3.5.8 芳胺作为离去基团 74
3.5.9 甲硫基作为离去基团 75
参考文献 76
第4章 两可亲核试剂的区域选择性控制 78
4.1 区域选择性影响因素 78
4.1.1 软硬酸碱理论 78
4.1.2 加入有利于离去基团离去的金属离子 81
4.1.3 溶剂效应 81
4.1.4 立体效应 82
4.2 两可亲核试剂的区域选择性控制实例 83
4.2.1 酰胺负离子 83
4.2.2 吡啶酮负离子 87
4.2.3 羟基异噁唑负离子 90
4.2.4 烯胺 91
4.2.5 烷基亚磺酸盐 92
4.2.6 氰基负离子 93
4.2.7 亚硝酸负离子 95
4.2.8 硝基烷负离子 96
4.2.9 酚氧负离子 96
4.2.10 不对称烷基铜烯醇负离子 98
4.2.11 甲基芳基酮烯醇负离子 100
4.2.12 1，3-二羰基化合物的烷基化和酰基化 102
4.2.13 肟的N-烷基化反应 106
4.2.14 肼基的区域选择性反应控制 107
4.2.15 羟胺的区域选择性反应控制 112
4.2.16 过氧负离子 113
4.2.17 硫氰酸负离子和氰酸负离子 115
参考文献 116
第5章 问题亲电试剂的选择性控制 118
5.1 乙烯基醚 118
5.2 烯丙型和炔丙型亲电试剂 119
5.3 氯甲酸酯 121
5.4 光气或固体光气 125
5.5 混合酸酐 126
5.6 草酰氯 126
5.7 乙酸乙酯 127
5.8 碳酸二甲酯与碳酸二乙酯 128
5.9 草酸二乙酯 129
5.10 β-内酯 131
5.11 氯乙酰氯及其衍生物 131
5.12 氯乙酸酯类 136
5.13 α-卤代酸类 138
5.14 羟基乙酸 139
5.15 氯丙酮 140
5.16 1，3-二氯丙酮 141
5.17 卤代苯乙酮 143
5.18 卤代乙腈类 146
5.19 甲氧基乙酰氯 147
5.20 2-酰胺基-卤代乙烷 148
5.21 取代卤苄 150
5.22 α-卤代丙二酸酯类 152
5.23 同碳二卤代烷 155
5.24 异碳二卤代烷类 156
5.25 卤代烷基胺 158
5.26 卤代醇类 159
5.27 氯甲基碳酸烷基酯 160
5.28 异硫氰酸酯 162
5.29 丙烯酸酯 165
5.30 取代环氧化物的区域选择性开环反应 168
5.30.1 氢负离子进攻 169
5.30.2 氮亲核试剂进攻 170
5.30.3 氧亲核试剂进攻 175
5.30.4 含离去基团环氧化物的反应 179
参考文献 181
第6章 化学选择性控制（一） 183
6.1 化学选择性控制类型 183
6.2 高活性基团的反应产物为目标物 186
6.2.1 双负离子使高活性基团优先反应 186
6.2.2 高活性基团优先反应 190
6.2.3 相同基团中高活性基团的反应选择性中等 191
6.2.4 降低反应试剂活性，提高高活性基团的选择性 193
6.2.5 首次引入基团降低低活性基团的活性 194
6.2.6 首次引入的基团提高低活性基团的活性 195
6.2.7 分子内氢键降低低活性基团活性 196
6.3 低活性基团反应产物为目标物 196
6.3.1 简单保护高活性基团 197
6.3.2 分子内氢键降低高活性基团活性 198
6.3.3 低活性亲核基团脱质子提高活性 198
6.3.4 空间诱导效应及分子内氢键提高低活性基团活性 200
6.3.5 改变化学环境提高低活性基团活性 201
6.3.6 形成络合物提高低活性基团活性 202
6.3.7 路易斯酸封闭高活性基团活性 203
6.3.8 通过化学反应除去高活性反应物而保留低活性反应物 204
6.4 两个近似对等基团之一反应 204
6.5 等活性双基团的单反应控制 205
6.5.1 采用过量的等活性双基团反应物 205
6.5.2 首次引入的基团钝化剩余基团的活性 207
6.5.3 首次引入的基团活化剩余基团 209
6.5.4 等活性双基团合并成一个只进行一次反应的高活性基团 210
6.5.5 反应结晶法提高单反应选择性 212
6.5.6 对称二胺的单胺烷基化和单酰基化控制 215
参考文献 217
第7章 化学选择性控制（二）——反应不充分与反应过度的控制 219
7.1 还原反应 219
7.1.1 硝基的还原 219
7.1.2 氰基的还原 221
7.1.3 还原胺化反应 223
7.1.4 酯的还原 228
7.1.5 磺酰氯还原为亚磺酸钠 229
7.1.6 氯代芳基酮的还原脱氧反应 230
7.2 氧化反应 231
7.2.1 硫醚的氧化 231
7.2.2 硫醇或硫酚的氧化 233
7.2.3 醇的氧化 234
7.2.4 羰基α-烃基的氧化 235
7.2.5 烯丙位甲基的氧化 236
7.3 氰基的水解 237
7.3.1 水解为酰胺 237
7.3.2 水解为羧酸 241
7.4 格氏试剂与羧酸衍生物的加成反应 242
7.4.1 采用亲电性较弱的羧酸衍生物制备酮 243
7.4.2 格氏试剂转化为亲核性较弱的有机金属试剂 244
7.4.3 加入络合剂降低亲核试剂的亲核性 244
7.4.4 滴加格氏试剂减少叔醇的生成 245
7.4.5 利用位阻障碍减少叔醇的形成 246
7.5 氨基的单烷基化反应 247
7.5.1 便宜的胺大大过量 248
7.5.2 价格昂贵的胺等当量 249
7.5.3 控制pH抑制双烷基化反应 250
7.5.4 烷基化试剂的空间障碍影响芳胺的二次烷基化 250
7.6 单迈克尔加成反应 252
7.7 伯胺的单曼尼奇反应 254
7.8 芳烃侧链自由基单卤化反应 255
7.8.1 控制溴化剂用量抑制二溴代物的形成 256
7.8.2 反应结晶法提高一溴代物选择性 257
7.8.3 反应法除去二溴代物 258
7.8.4 采用温和卤化剂 258
7.9 活性亚甲基的单卤代反应 260
7.10 活性亚甲基的单酰化反应 261
7.11 活性亚甲基的单烷基化反应 263
7.12 硫化物的合成 267
7.13 胍的单酰化反应 268
参考文献 269
第8章 立体异构体的控制 271
8.1 手性源合成 271
8.1.1 构型保持手性源合成法 272
8.1.2 构型反转手性源合成法 274
8.2 消旋化方法及控制 276
8.2.1 酸催化消旋化 277
8.2.2 碱催化消旋化 277
8.2.3 将手性中心的相似基团转化为相同基团 279
8.2.4 离去基团的离去-加成消旋化 280
8.2.5 通过烯醇化消旋化 281
8.2.6 氨基形成亚胺或亚胺离子消旋化 281
8.2.7 逆反应消旋化 283
8.2.8 手性亚砜的还原-氧化消旋化 283
8.2.9 反应过程中抑制消旋化 284
8.3 结晶诱导的动力学拆分 287
8.4 双键顺反异构体的选择性控制 290
8.4.1 分子内氢键有利于顺式异构体 291
8.4.2 络合物的位阻效应 292
8.4.3 E2消除反应的E-选择性控制 293
8.4.4 迈克尔加成反应的Z-选择性控制 295
8.4.5 Wittig反应的顺反异构体控制 296
8.4.6 HWE反应的顺反异构体控制 298
8.4.7 环内双键和环外双键的选择性控制 301
8.4.8 Julia烯基化反应的顺反异构体控制 303
8.4.9 Perkin缩合反应顺反异构体控制 304
8.4.10 Aldol缩合反应的顺反异构体控制 306
8.4.11 Erlenmeyer反应的顺反异构体控制 308
8.5 顺反异构体的转化 308
8.5.1 酸催化异构化 308
8.5.2 碱催化转化 309
8.5.3 催化加成-消除异构化 309
8.5.4 热致异构化 311
8.5.5 紫外光直接照射方法 311
8.5.6 结晶诱导的连续异构化 311
参考文献 314
第9章 常见的副反应 316
9.1 消除副反应 316
9.1.1 脱水副反应 317
9.1.2 脱磺酸副反应 317
9.1.3 脱吡咯副反应 318
9.1.4 脱卤化氢副反应 319
9.2 还原脱卤素副反应 323
9.2.1 钯催化脱卤素 323
9.2.2 金属氢化物还原脱卤素 328
9.2.3 格氏试剂脱卤素 330
9.2.4 芳基重氮盐还原时脱溴 331
9.2.5 硫化物还原剂脱卤素 333
9.3 酯交换副反应 333
9.4 内酯化副反应 336
9.5 酰胺交换副反应 339
9.6 氧化副反应 340
9.6.1 活泼亚甲基的氧化副反应 341
9.6.2 硫醇或硫酚的氧化副反应 342
9.6.3 吡啶的氧化副反应 344
9.6.4 卤离子的氧化副反应 345
9.7 重排副反应产生杂质 345
9.7.1 烯醚双键的重排 345
9.7.2 克莱森重排反应中的副反应 347
9.7.3 双键迁移副反应 347
9.7.4 芳基溴原子在硝化反应中的迁移 348
9.7.5 O-苯甲酰羟胺的重排副反应 349
9.7.6 芳基锂的重排副反应 351
9.7.7 Gabriel-Colman重排反应 352
9.7.8 异羟肟酸的劳森重排副反应 352
9.7.9 甲基迁移 353
9.8 可逆反应 354
9.8.1 反迈克尔加成反应 354
9.8.2 曼尼奇碱的分解 356
9.8.3 反克莱森缩合反应 356
9.8.4 反傅氏酰基化反应 357
9.8.5 反加成反应 357
9.9 酯基的水解 358
9.9.1 负电荷不利于酯基水解 358
9.9.2 酯基的自催化水解 359
9.9.3 大位阻酯的水解 359
9.9.4 无水条件酸性水解 360
9.9.5 二酯的选择性水解 360
9.10 酰胺的水解 361
9.10.1 碱性水解和酸性水解的区别 361
9.10.2 空间位阻抑制水解 364
9.10.3 弱碱抑制酰胺的水解 364
9.10.4 酰胺水解时的一些副反应 365
9.11 氰基的酯解 367
9.12 其他基团的水解副反应 369
9.12.1 活泼卤原子的水解副反应 369
9.12.2 砜基的水解副反应 371
9.12.3 氨基的水解副反应 372
9.12.4 氰基的水解副反应 372
9.13 脱羧副反应 373
9.14 脱保护基产生杂质 377
9.14.1 脱去的保护基形成杂质 378
9.14.2 脱保护反应条件形成杂质 380
参考文献 382
第10章 肽合成中的副反应 385
10.1 概述 385
10.2 氨基酸的酰化反应 386
10.2.1 N-酰化反应 386
10.2.2 羧基的活化 388
10.3 羧酸-羧酸混合酸酐 389
10.4 羧酸-碳酸单酯混合酸酐 390
10.4.1 烷氧羰基化副反应 391
10.4.2 对称酸酐的形成 392
10.4.3 混合酸酐分子内环合副反应 393
10.4.4 酰胺交换副反应 394
10.5 羧酸-磺酸混合酸酐 395
10.6 羧酸-磷酸混合酸酐 397
10.6.1 T3P混合酸酐 398
10.6.2 T3P的分解 399
10.6.3 羧酸-磷酸酐和有机叔胺反应 399
10.7 羧酸-CDI混合酸酐 401
10.8 羧酸-硼酸混合酸酐 403
10.9 HOBt活性酯 404
10.9.1 碳二酰亚胺偶联剂 404
10.9.2 氨基酸自身偶联反应 406
10.9.3 氨基物分子内酯基的胺解副反应 407
10.9.4 位阻引起羧基物分子内的酰胺化副反应 407
10.9.5 季鏻盐偶联剂 409
10.9.6 胍盐和脲盐偶联剂 410
10.10 三嗪偶联剂 412
参考文献 413
第11章 工艺过程产生杂质 414
11.1 与反应溶剂有关的杂质 414
11.1.1 从副反应角度对溶剂分类 414
11.1.2 溶剂作为反应物发生的副反应 416
11.1.3 溶剂中的杂质发生的副反应 419
11.1.4 溶剂分解发生的副反应 420
11.2 反应物产生杂质 421
11.2.1 反应物中的杂质产生杂质 421
11.2.2 反应物分解产生杂质 422
11.2.3 反应物中不相容基团产生杂质 423
11.2.4 反应物中的结晶水产生杂质 425
11.2.5 反应物中的离子产生杂质 426
11.3 反应试剂产生杂质 427
11.3.1 活化试剂产生杂质 427
11.3.2 Swern试剂产生的杂质 427
11.3.3 催化剂产生杂质 429
11.3.4 催化剂配体产生杂质 431
11.3.5 醇钠中少量氢氧化钠产生杂质 432
11.3.6 亲核反应试剂分解物产生杂质 432
11.3.7 弱亲核性碱产生杂质 433
11.4 反应副产物产生杂质 434
11.4.1 二氧化碳发生的副反应 435
11.4.2 氟化氢产生的副反应 437
11.4.3 氯化氢产生的副反应 438
11.4.4 溴化氢产生的副反应 442
11.4.5 卤化盐产生的亲核取代副反应 442
11.4.6 甲醇产生的甲基化副反应 443
11.5 产物在反应条件下分解 445
11.6 淬灭阶段产生杂质 445
11.6.1 淬灭活泼金属试剂产生杂质 445
11.6.2 淬灭三氯氧磷产生杂质 448
11.6.3 淬灭方法不正确引起副反应 448
11.7 萃取过程产生杂质 450
11.8 蒸馏浓缩过程产生杂质 451
11.8.1 高温蒸馏产生杂质 451
11.8.2 浓缩时被空气氧化 452
11.8.3 浓缩液干燥脱水不合格产生水解副反应 452
11.8.4 萃取液共沸蒸馏脱水时产生杂质 453
11.8.5 浓缩过程产生的水产生杂质 453
11.8.6 酸性条件下蒸馏引起产物的水解副反应 454
11.8.7 浓缩液中残留的溴化镁产生副反应 455
11.8.8 溶剂置换过程中产生杂质 455
11.9 结晶过程产生杂质 456
11.10 过滤过程产生杂质 459
11.11 干燥过程产生杂质 459
11.12 储存过程产生杂质 461
11.12.1 不稳定的氨基物酸盐 462
11.12.2 不稳定的羧酸盐 463
参考文献 464
第12章 副反应的抑制方法 467
12.1 改变反应温度 467
12.1.1 主反应温度高于副反应温度 467
12.1.2 主反应温度低于副反应温度 468
12.1.3 主反应温度和副反应温度差别不大 469
12.2 改变浓度 470
12.2.1 对分子内副反应的影响 470
12.2.2 对平行副反应的影响 471
12.2.3 对连串副反应的影响 471
12.2.4 通过浓度改变调节反应温度与反应时间 472
12.3 物料配比 472
12.4 投料方法 474
12.4.1 分批投料 474
12.4.2 平行投料 476
12.4.3 投料顺序 477
12.4.4 投料时机的选择 480
12.4.5 投料时间 481
12.5 改变反应物基团 482
12.6 改变合成方法 482
12.7 改变反应顺序 483
12.8 采用弱亲核性强碱 485
12.9 双负离子法 486
12.10 高活性不稳定金属有机中间体的稳定方法 486
12.10.1 采用连续工艺 486
12.10.2 加入络合物降低活性 487
12.10.3 滴加有机金属强碱溶液 487
12.11 通过反应溶剂抑制杂质 489
12.11.1 反应溶剂参与反应抑制杂质 489
12.11.2 溶剂与反应物形成氢键抑制杂质 489
12.12 缓冲体系的使用 490
12.13 非均相反应抑制杂质 494
12.13.1 固-液非均相反应抑制杂质 494
12.13.2 液-液非均相反应 495
12.13.3 非均相相转移催化反应 496
12.14 反应结晶法抑制杂质 498
12.15 反应蒸馏法抑制杂质 501
12.16 水蒸气蒸馏反应抑制杂质 503
12.17 有色物质的抑制 504
12.17.1 通过单电子转移（SET）氧化形成有色物质 504
12.17.2 高电子密度酚或芳胺的氧化为醌 507
12.17.3 双键聚合产生有色物质 508
12.17.4 酰氯与三乙胺形成的氯乙烯酮的聚合 509
12.17.5 其他反应产生有色物质 510
12.18 焦油的抑制 511
12.18.1 分批加入物料避免焦油物生成 512
12.18.2 液-液非均相反应减少焦油的形成 512
12.18.3 改变反应物避免焦油 513
参考文献 514
第13章 杂质的清除方法（一） 516
13.1 分离纯化方法的选择 516
13.2 分离纯化方法的评价标准 517
13.2.1 化学稳定性 518
13.2.2 分离收率 518
13.2.3 清除能力 518
13.2.4 清除效率 520
13.2.5 对杂质的容忍度 522
13.3 杂质的最佳分离节点 523
13.3.1 杂质和产物的酸碱性不同 524
13.3.2 溶解度大小存在显著差异 524
13.4 杂质分离节点的等待 525
13.4.1 分离节点的分析判断 525
13.4.2 不易分离时等待最佳分离节点的出现 527
13.4.3 没必要分离时等待最后一起分离 530
13.5 杂质分离节点的创造 531
13.6 结晶和重结晶 533
13.6.1 结晶溶剂的选择原理 533
13.6.2 进入晶格的杂质清除方法 536
13.6.3 选择性形成溶剂化物清除异构体杂质 541
13.6.4 杂质成盐溶解 542
13.6.5 洗涤除杂 543
13.6.6 打浆洗涤清除杂质 545
13.6.7 晶体粒度的控制方法 547
13.6.8 结晶与吸附的联用 550
13.7 成盐结晶 550
13.8 络合结晶法 552
参考文献 552
第14章 杂质的清除方法（二） 554
14.1 选择性萃取 554
14.1.1 杂质为酸碱性化合物-脂溶水萃法 554
14.1.2 产物为酸碱性化合物-水溶脂萃法 556
14.1.3 产物和杂质均显示酸碱性 557
14.2 选择性吸附 560
14.2.1 有色物质的选择性吸附 560
14.2.2 水溶吸附法 562
14.3 水蒸气蒸馏 564
14.3.1 水蒸气蒸馏分离同分异构体 564
14.3.2 分离提纯挥发性高的产物 566
14.3.3 回收未反应或过量的原料 567
14.3.4 水蒸气蒸馏与精馏联用 568
14.4 消除色谱分离方法 569
14.4.1 杂质转化为产物 570
14.4.2 难分离的杂质转化为易分离的杂质 570
14.4.3 反应-分离-反应回归产物 574
14.4.4 结晶诱导使杂质逐渐转化为产物 575
14.4.5 采用易结晶的中间体 575
14.5 重金属的清除方法 576
14.5.1 重金属与产物的结合形式 576
14.5.2 萃取-结晶法 577
14.5.3 络合-结晶法 578
14.5.4 成盐结晶法 578
14.5.5 氧化还原法 579
14.5.6 络合萃取法 579
14.5.7 络合沉淀法 582
14.5.8 选择性吸附 582
参考文献 587
第15章 反应放大对反应的影响 589
15.1 负放大效应及根源 589
15.2 工艺条件不适合规模化反应 592
15.2.1 平顶型和尖顶型工艺条件 592
15.2.2 尖顶型条件的评判标准 593
15.2.3 尖顶型条件转化为平顶型条件 594
15.3 实际反应速率的决速步骤 595
15.4 均相反应中的混合效应 598
15.4.1 混合效应对反应行为的影响 599
15.4.2 三种混合类型 600
15.4.3 混合类型的判断方法 602
15.4.4 混合问题的解决方法 602
15.4.5 进料控制的液相均相反应 604
15.4.6 滴液点过热 606
15.5 多相反应中的传质效应 608
15.5.1 液-液非均相反应 609
15.5.2 固-液非均相反应体系 611
15.5.3 气-液-固非均相体系 615
15.6 气体排除效率对反应选择性的影响 616
15.7 工业设备传热效率低产生的问题 618
15.7.1 升降温时间延长 619
15.7.2 冷却效率低导致进料时间延长 619
15.7.3 导致局部高温造成杂质含量提高 621
15.7.4 浓缩时间延长导致杂质含量升高 621
15.7.5 溶剂置换不彻底产生新杂质 623
15.7.6 冷凝器冷凝效果差导致反应组分挥发溢出 624
15.8 工业反应装置的其他问题 624
15.8.1 设备死区及影响 624
15.8.2 温度死区与浓度死区 624
15.8.3 反应液显示温度的滞后 626
参考文献 627
第16章 副反应抑制法研发合成工艺 628
16.1 合成方法与合成工艺 628
16.2 合成工艺的复杂性 630
16.2.1 多相态 630
16.2.2 化学复杂性 631
16.2.3 物理参数的复杂性 631
16.3 合成工艺的研发内容及流程 632
16.3.1 合成工艺的研究流程 632
16.3.2 反应过程分析 633
16.3.3 化学反应图的建立 634
16.3.4 组分动态趋势图的建立 636
16.4 副反应抑制法工艺研发策略 637
16.4.1 工艺研发策略 637
16.4.2 分阶段研究反应工艺和分离工艺 638
16.4.3 分阶段研究化学因素和物理因素 639
16.4.4 分阶段研究工艺和开发工艺 639
16.4.5 以提高反应选择性和转化率为主要目标 640
16.4.6 基于抑制主要副反应的工艺参数的优化和确定 641
16.4.7 主要杂质和主要副反应的确定 642
16.4.8 优化关键的工艺参数抑制主要副反应 642
16.5 动力学方法选择反应试剂和反应底物 644
16.6 动力学方法研究反应的选择性 646
16.6.1 主副反应的速度比-对比选择性 646
16.6.2 温度效应 647
16.6.3 浓度效应 648
16.7 动力学方法剖析工艺过程及其稳定性 649
16.7.1 剖析反应过程 650
16.7.2 将传质控制转变为动力学控制 653
参考文献 654
其他主要参考资料 654
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