图1 1,2,5-恶二唑（呋咱）结构
杂环化合物广泛存在于药物化学和材料科学中，引入药物分子的杂环基团可与生物靶标产生相互作用或作为连接体来生成有利的几何构象。氧原子和氮原子的存在常常使环系统极化，因此被用来优化溶解性或晶体形态等物理性质。杂环化合物还可以作为羧酸酯、腈、酯、氨基甲酸酯等官能团的替代物（生物电子等排体），以优化化合物的类药性。恶二唑是一类含有一个氧原子和两个氮原子的五元杂环化合物，具有广泛生物活性。1,2,4-和1,3,4-恶二唑类化合物被广泛用于生物活性分子的构建，但是1,2,5-恶二唑类化合物（呋咱类）(图1)还不太常见，1,2,3-恶二唑类化合物不稳定且易于开环。呋咱的独特之处在于，环系统上的杂原子是相邻的，相对于1,2,4-和1,3,4-异构体具有不同的几何结构，它们的亲脂性、碱度和偶极矩的大小均存在差异（图2）。呋咱环可形成稠合双环体系，但1,2,4-或1,3,4-恶二唑并不能形成这种双环系统。由于呋咱类化合物杂原子更集中，因此比其它恶二唑类化合物具有更强的极性，这种物理性质在高能密度材料的开发中非常有用。另外呋咱还具有高度诱导性，可与三氟甲基或四唑基媲美。呋咱的独特性质可以赋予类药物分子不同的药理作用[1]。
图2 恶二唑衍生物的物理和电子性质[1]
1. 苯并呋咱作为硝基芳香族化合物的生物电子等排体苯并呋咱是已知的硝基芳香族化合物的生物电子等排体。呋咱和硝基均具有较高的吸电子特性，但呋咱中不存在形式电荷，在优化药物的活性、选择性、稳定性时比较有利。最重要的是，硝基已被确定为有毒基团，在化合物开发的最早阶段会将其去除或替换。电负性和空间位阻之间的平衡使苯并呋咱类作为硝基芳族化合物的生物电子等排体更加合理。根据结构活性关系（SAR）研究结果表明，其他苯并稠合杂环（苯并恶唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、苯并噻唑）作为硝基苄硫肌苷的生物电子等排体的活性不及苯并呋咱类似物（图3）[1] 。
图3 硝基苄基硫肌苷的杂环类似物中呋咱衍生物保持活性[1]
羟基呋咱于2006年被提出作为羧酸基团的生物等排体，具有高度可离子化性，pKa值与羧酸相似。神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的羟基呋咱生物电子等排体作为新型仿生剂有相关的研究报告，谷氨酸（Glu）的生物等排体也相继被报道（图4）。呋咱类似物尽管降低了分子的活性但保持了受体亲和力，化合物1的氨基和呋咱N5之间形成的分子内氢键可使活性构象稳定，通过计算发现3-羟基呋咱的偶极矩与模型底物丙酸具有不同的大小和方向性，表明1与GABA相比亲和力降低可能是由于可电离基团的“类羧基”特征较少。但是1的pKa与GABA相当，两者在生理pH下均以两性离子状态存在[1]。
图4 羟基呋咱对神经递质羧基的生物电子等排体取代[1]
此外，呋咱衍生物4,5-二氨基呋咱可能作为脲的生物电子等排体，但相关研究报告较少，尚不明确。
研究发现呋咱衍生物可作为一种竞争性微管组装抑制剂（IC50=1.4μM），可靶向结合秋水仙碱结合位点，是有效的凋亡诱导剂，可用于治疗癌症。信号转导和转录激活因子3（STAT3）是肿瘤学中一个公认的药物靶点，这些小分子抑制剂引起人们极大的兴趣。脲基呋咱衍生物被确定为STAT3的有效抑制剂，被认为是一种有潜力的先导化合物，对多种类型癌细胞具有抗增殖作用。吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）作为免疫肿瘤学的治疗靶标已受到广泛关注，已发现一系列呋咱衍生物是一种有效且具有选择性的IDO1抑制剂，已启动或提议进行试验的临床药物超过50种。呋咱衍生物也具有抗菌活性，呋咱并吡嗪衍生物是一种广谱抗生素，对真核细胞系具有良好的选择性，在流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌中均能观察到抗生素活性，在酵母（白色念珠菌）或人类淋巴细胞中没有观察到细胞毒性。据报道，苯并呋咱类衍生的黄酮毒素抑制剂在体外和体内均可有效对抗幽门螺杆菌。另外，呋咱衍生物可用于治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD）和其他Tau蛋白病变，高血压和缺血性心脏病以及炎症性疾病等[1]。
参考文献
[1] J. Med. Chem. 2021, 64, 1786−1815.
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