Pd-PEPPSI-IPentCl和Pd-PEPPSI-IHeptCl的应用简介

连接有丰富的烷基的药物分子，由于其合成的挑战在制药领域一直被尽量回避。因此，药物化学工作主要集中在开发相对易得的候选药物(如联芳基)，这些候选药物可以很容易地使用交叉偶联的方法制备[1]。然而，这类候选药物对于靶点以外的蛋白质选择性较差，会产生一些副作用。因此，药物学家们对追求增加烷基组成的分子，产生更多的三维拓扑结构，以提高靶标特异性有了新的兴趣[2]，这些方法中烷基亲核试剂的交叉偶联表现突出，其机理详见图1。

图1 烷基亲核试剂的交叉偶联机理[1]

这类反应的问题是，过渡金属(TM)中间体4中的Pd(ll)中心很容易发生β-氢消除(BHE)，从而形成烯烃副产物。同时，富电子的氧化加成(OA)会减缓还原消除(RE)，导致更多的β-氢消除。研究发现增加配体体积以增加Pd(ll)周围的空间体积，同时降低了其电子密度，会导致TM中间体中的应变能增加，有利于还原消除。咪唑N-杂环卡宾与钯配位形成的过渡金属催化剂Pd-PEPPSI-IPent^Cl和Pd-PEPPSI-IHept^Cl验证了这一点[3](图2)。这类Pd-pepsi氮杂环卡宾催化剂以其制备简单，结构稳定，毒性较小，使用方便等优点广泛应用于有机合成偶联反应中。

图2 Pd-PEPPSI-IPent^Cl和Pd-PEPPSI-IHept^Cl

2020年，Thomas等用高通量实验(HTE)筛选来那度胺衍生芳基溴Buchwald-Hartwig胺化反应的催化剂，其中Pd-PEPPSI-IHept^Cl表现了最优的催化能力。研究者考察了该催化剂存在下，一系列烷基胺、芳基胺与不同位置溴基取代的来那度胺的胺化反应，最高收率达到87%，大多数底物都可以达到50%以上的收率(图3)。该催化方法首次引入了以来那度胺为基础的E3泛素酶结合部分，作为制备潜在的PROTAC的最后一步，其合成步骤少且产率高，能够快速连接各种各样的连接子 ，从而帮助合成出多样化的具有降解目标蛋白的PROTACS先导分子 [4]。

图3 来那度胺衍生芳基溴Buchwald-Hartwig胺化反应[4]

2012年，Matthew等研究了Pd-PEPPSI-IHept^Cl在Negishi偶联反应中的催化效果，发现该催化剂对仲烷基亲核试剂的Negishi反应选择性比较好，几乎不会产生重排异构体，并且具有非常高的反应活性以及广泛的官能团耐受能力[3](图4)。

图4 Pd-PEPPSI-IPent^Cl催化Negishi偶联反应[3]

图5 d-PEPPSI-IHept^Cl催化氨选择性交叉偶联生成伯芳胺的反应[5]

图6 Pd-PEPPSI-IPent^Cl催化胺与各种芳基和杂芳基氧化加成交叉偶联[6]

2014年，Cory等进行了一系列以NHC-和吡啶修饰的配体为特征的Pd-pepsi配合物在芳基磺化和芳基胺化反应中的催化活性的研究[7]。结果表明所有NHC骨架修饰的配合物都比未修饰的表现出更强的反应性，骨架取代基的吸电子或供电子的能力对反应活性没有影响。研究还发现，2位取代的吡啶配体在芳基胺化和磺化反应中活性最高。在证明Pd-NHC配合物能够有效地进行C-N和C-S耦合的基础上，研究人员提出了如下所示的催化剂性能排序(图7)。

图7 Pd-pepsi配合物催化剂的催化活性排序[7]

[1] J. Med. Chem.2009, 52, 6752-6756.

[2] Curr. Opin.Chem. Biol. 2010, 14, 362-370.

[3] Angew. Chem.Int. Ed. 2012, 51, 11354-11357.

[4] Chem. Eur. J. 2020, 10, 1-8.

[5] Organometallics. 2017, 36(2), 251-254.

[6] Organometallics. 2017, 36(17), 3365-3370.

[7] Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 180-190.