双环[1.1.1]戊烷（BCP）合成砌块简介

图1 双环[1.1.1]戊烷（BCP）的结构

图2 ɣ-分泌酶抑制剂及其BCP结构类似物[5]

2017年，Makarov等用BCP代替炔基，合成了代谢性谷氨酸受体 (mGluR5)拮抗剂的类似物3以及用于治疗银屑病、痤疮、晒伤皮肤的药物分子Tazarotene的类似物4，研究了BCP类似物3和4的药代动力学和理化性质(图3)。研究表明，BCP类似物3和4在pKa和非特异性吸附等性质上与其炔基对应物1和2非常接近[6]。

图3 (mGluR5)拮抗剂、tazarotene及其BCP结构类似物[6]

1993年，Barbachyn等用BCP结构代替叔丁基得到了强效喹诺酮类BMY-40062的喹啉核类似物，研究表明该类似物显示了更好的耐受性和电负性[7](图4)。2015年，Westphal等用BCP结构代替叔丁基得到了用于治疗肺动脉高压的内皮素受体拮抗剂和用于治疗克罗恩式病的趋化因子CCR9受体拮抗剂的类似物，都有不错的体外生物活性[8]。

图4 BMY-40062的喹啉核类似物[7]

现有的BCP骨架的合成方法大多是先利用自由基加成（例如自由基链式开环反应）或亲核加成（例如turbo格氏试剂或turbo氨基试剂）对[1.1.1]螺浆烷分子内C-C键进行开环，以产生预官能团化的BCP中间体，接着通过多步传统有机转化或者金属偶联等得到目标产物[9](图5)。

图5 BCP衍生物的合成方法[9]

图6 3-取代BCP-氨衍生物的合成[10]

[1] J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 1614 - 1617.

[2] ActaChem. Scand. 1971, 25, 1217 - 1223.

[3] J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 5820 - 5828.

[4] Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 312 - 322.

[5] J. Med. Chem. 2012, 55, 3414 - 3424.

[6] ChemMedChem. 2015, 10, 461 - 469.

[7] Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 671 - 676.

[8] Angem. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 12774 – 12777.

[9] Org. Lett. 2019, 21, 6800-6804.

[10] J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 17791 - 17795.

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