全合成：毒胡萝卜素的最后一张拼图

chem化学亮点2016-12-303.8W+

近日，来自加州斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的Phil S. Baran教授在ACS Central Science上发表了其对于复杂高氧化态倍半萜内酯——毒胡萝卜素（Thapsigargin）的11步全合成。上一次该天然产物的全合成还要追溯到2007年，来自英国剑桥大学的Steven Ley教授报道了42步的全合成。这十年时间，全合成领域在合成效率上也有了质的飞越。

毒胡萝卜素以其高氧化态著称，其碳氧比例（53%）高于巨大戟醇（ingenol）、佛波醇（phorbol）和紫杉醇（taxol）（25% – 42%）等著名的复杂萜类天然产物。同时，该分子还是钙离子通道（Sarco/endoplasmic reticulum Ca²⁺-ATPase，SERCA）的强效抑制剂，这一活性已被美国Inspyr公司（原GenSpera, Inc.）应用于治疗前列腺癌、肝癌和脑癌的临床研究，该天然产物的C-8酯基衍生物Mipsagargin（G-202）在抗癌领域临床试验中成果喜人^[1]。

全合成：毒胡萝卜素的最后一张拼图第1张

图a. Massanet课题组的贡献

对于这次成功高效地攻克该天然产物，不得不提的是西班牙Massanet课题组对于该领域的贡献。该组于2006年发展了出了一条非常简便的合成目标分子的核心骨架的路线（图a）。从二氢香芹酮（dihydrocarvone）出发，经过罗宾逊成环反应和碱性条件下氧气参与的γ位氧化，一步得到了包含所有碳原子和所需氧化态的C15骨架。第二步DDQ氧化烯酮增加不饱和度，常见于固醇类底物的转化。这两步反应非常快捷地为后续光照重排反应提供了合适的官能团化。再经过对羟基的消除和Sharpless不对称双羟基化得到光照重排反应的前体。该6,6-并环的光照重排反应（图a第5步）最早可追溯到 Barton教授在1957年对于Santonin光照重排反应的研究（如图b所示）。

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图b. Barton教授对于Santonin光照重排反应的研究

对于重排后的5,7-并环烯酮，Massanet课题组于2014年单独发表了关于其α位氧化的研究（图a中第7步）。在高锰酸钾以及酸/酸酐的混合条件下，可一步直接生成所需的辛酸酯。后续的再次OsO₄催化的双氧化和TEMPO氧化非常高效地构建了毒胡萝卜素的五元环内脂单元结构。

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图c. Baran课题组毒胡萝卜素的11步全合成

这一次Baran课题组的研究可谓是完成了毒胡萝卜素拼图的最后一步工作，将前人的经验进行了汇总和改良。在Massanet教授的模型研究中，仍有C-8 位的氧化尚未完成，以及英国剑桥的Ley教授发展的C-2位的还原和酯化方法也尚未在此底物上验证。Baran课题组首先合并了羟基的消除和 Sharpless不对称双羟基化为一锅法操作。并在原有的不对称双氧化和光照重排反应之间，加入了二氧化硒的烯丙位氧化和Mitsunobu反应生成了所需的C-8位酯基。由图c中第3步的产物同样也是Massanet课题组的中间体出发，Baran课题组再次合并了TBS羟基保护和二氧化硒烯丙位氧化为一锅法操作。在接下来的Mitsunobu反应中，作者发现三丁基磷在此步中作用关键，相同条件下采用三苯基磷无法得到所需的产物。后续的几步反应同样采用了类似的策略，通过光照重排、高锰酸钾氧化C-2位得到辛酸酯，以及双羟基化和氧化成内脂，得到了所需的5-7-5并环中间体。再结合Ley的方法，以硼氢化锌做导向的羰基还原得到所需的C-3位羟基，再使用Yamaguchi酯化反应条件完成最后的angelic 酸酯的拼接。以总共11步的路线高效合成了复杂的高氧化态萜——毒胡萝卜素。

值得一提的是，该合成的步数计算方法仍然引用了近年来Baran课题组的所提出的标准：在中间体不离开原反应容器的条件下，所有操作记为一步。这意味着类似于该合成第二步反应中，用旋转蒸发仪浓缩并加入下一步反应所需的不同溶剂的操作也被视为一步反应。文章发表后，Baran课题组也在其公开博客上发起了关于该步数计算方法的辩论^[2]，并贴出了审稿人的意见和他们的反驳。目前该计数方法在全合成界可谓众说纷纭。此方法对于有机全合成领域发展的影响，诸位怎么看呢？

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acscentsci.6b00313

Scalable Synthesis of (−)-Thapsigargin

ACS Cent. Sci., 2016, DOI: 10.1021/acscentsci.6b00313

1. https://www.inspyrtx.com/product-pipeline

2. https://openflask.blogspot.com/2016/12/11-step-synthesis-of-thapsigargin.html

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