SNAr亲核氟化反应的研究进展

含氟（杂）芳烃是药物、农用化学品和正电子发射断层扫描（PET）成像剂中的常用骨架[1]。氟取代基对物理化学和生物学特性均具有重要影响，然而这些取代基也增加了合成这些化合物的挑战。早期氟化试剂是通过亲核芳香（S_NAr）氟化反应制备的，该反应产率低（<20％），并会产生多种异构体和副产物。为应对这些挑战，开发高效、温和且具有选择性的合成方法来制备（杂）芳基氟化物已成为学术界和工业界合成化学家的重要目标[1]。

形成C（sp2-）-F键的主要方法有两种：亲电和亲核氟化反应。亲电氟化方法采用F₂或F₂衍生的试剂，例如Select荧光剂、N-氟苯磺酰亚胺（NFSI），这些试剂可将氟以“F⁺”的形式传递给亲核底物（例如，富电子芳烃或有机金属化合物）。但是，大多数“F⁺”试剂对于工业规模化生产来说价格过高，并且会产生高分子量副产物。此外，许多这些方法的位点选择性差，会产生难以分离的异构氟化产物。亲核氟化涉及“F^-”与芳基亲电试剂的反应。最常见的“F^-”来源是无水碱金属氟化物盐（例如KF和CsF），它们比“F⁺”试剂便宜得多且易于处理。形成C（sp2）-F键的亲核方法包括过渡金属催化的交叉偶联、Balz-Schiemann反应和亲核芳香取代（S_NAr）。S_NAr氟化技术在工业过程中得到了广泛的应用，因为它们具有成本相对较低（特别是与亲电氟化技术相比），可预测的取代位点选择性以及各种氯和硝基芳烃亲电试剂的可用性等优点。但是，这些方法具有一些局限性：利用CsF作为氟化试剂，高温和长反应时间容易产生较多副产物，且CsF的高成本以及高分子量对过程质量强度(PMI)的不利影响也会限制反应的扩展。

利用KF和超化学计量的Bu₄NCl生成的Bu₄NF可作为CsF的一种经济有效的替代品，用于氯吡啶甲酸底物的S_NAr氟化，但其反应条件强烈（130℃），且由于底物和产物的竞争性分解，收率不太理想。使用市售的Bu₄NF水合物进行干燥，所需的高温则会发生Hofmann消除使得无水Bu₄NCl的获得也比较困难。为了解决这些困难，研究人员开发了几种策略，通过将含氟亲电试剂(如六氟苯、酰基氟化物、磺酰氟化物)与四烷基铵亲核试剂(R₄NCN或R₄NOR)结合来原位生成高浓度的无水四烷基氟化铵溶液。这些反应体系能够在异常温和的条件下进行S_NAr氟化，在室温下氯吡啶甲酸底物的产率接近定量。但成本和产生大量副产物使得该方法不适合工艺规模的应用[1]。

研究人员尝试将无水四甲基氟化铵(Me₄NF)用于S_NAr氟化反应。这种高活性氟源可以由廉价的KF和Me₄NCl直接合成，然后在真空下加热干燥，同时该试剂具有足够的可溶性和亲核性，在室温下便能与1 发生亲核氟化反应。除了分子量较低（与Bu₄NF相比），Me₄NF还具有另外一个优点，即它不易通过Hofmann消除进行分解，因为它不含β-氢。无水Me₄NF也可通过真空干燥市售水合盐获得。将无水Me₄NF（2.0当量）与DMF中的2在25℃下反应24小时，可获得99%的2产率（图1）。Me₄NF对各种缺电子（杂）芳烃氯化物底物的S_NAr氟化是有效的（图1）。氯代吡啶、喹啉、异喹啉和哒嗪都是合适的底物，可以得到高收率的S_NAr氟化产物。官能团，包括醚、腈和三氟甲基取代基，耐受性良好。总之，无水Me₄NF是一种非常有吸引力的S_NAr氟化亲核试剂。该反应具有产品收率高的优点，此外，芳基氯化物的S_NAr氟化的副产品是Me₄NCl，它具备被回收使用的潜力，从而进一步节省成本和降低PMI。这种试剂的主要缺点是它很容易吸潮，因此必须在严格的无水条件下使用（在手套箱、干燥溶剂和底物中处理）[1]。

无水Me₄NF与缺电子（杂）氯代芳基化合物在室温下进行S_NAr氟化反应活性很高，但对活化程度较低的氯代芳基亲电体的反应活性要低得多。传统的S_NAr氟化形成的Meisenheimer型中间体需要通过共振吸电子取代基来稳定（如图2中的3），因此，需要一种替代的途径来规避Meisenheimer中间体从而扩大反应使用范围。研究者猜想设计一个离去基团（图2中的X）与氟亲核试剂进行预络合。然后，这种预络合使氟化物能通过协同过渡态4在分子内传递到芳烃底物的1-C位点[1]。

以5-OFs为底物，在DMF中2当量的Me₄NF在室温下反应24小时后能生成产率达到92%的5-F（图3）。反应过程涉及C（sp2）-O键的裂解和C（sp2）-F键的形成，而不产生Meisenheimer型中间体。此外，相比传统的SNAr离去基团（氯或硝基），相应的氟磺酸酯可以得到更高的反应产率（6-OFs为67%，7-OFs为85%，图3）且不会形成苯炔（这是S_NAr过程中常见的副反应，底物活性较低）[1]。

为了进一步增强这种反应的实用性，开发了一种一锅脱氧氟化方案，用于将苯酚直接转化为芳基氟化物（图4）。用这种方法得到的产率与用分离的芳基氟磺酸酯底物得到的产率相当。这种一锅法易于放大（从毫克级到十克级，不损失产量和无需重新优化）。各种具有生物活性苯酚衍生物都是有效的底物，证明了该方法在复杂环境中的适用性（图4）[1]。

尽管取得了这些进展，但一个最关键的未解决的问题是氟化试剂对水分的敏感性。包括干燥Me₄NF所需的强烈条件（130℃>48 h）、这种分离盐的高吸湿性以及对溶剂和底物严格的干燥要求，为广泛使用这种试剂带来了困难。因此，寻找新的氟化物来源需包括几个特点：保持足够的亲核性、S_NAr氟化反应性、容易干燥、吸湿性较低以及耐微量水分[1]。

[1] Acc. Chem. Res. 2020, 53, 2372−2383.