甾体天然产物sarocladione的首次仿生合成和结构修正

化学合成在确定天然产物结构和修订错误指认结构方面具有十分重要的作用。同时，在化学合成之前对天然产物的生源合成进行详细分析被证实是一种非常有价值的研究策略，它不仅可以启发设计简洁高效的合成方法，而且可以为潜在错误指认的结构提供有价值的线索，从而避免不必要的繁琐操作来合成错误指认的结构。

Sarocladione是首个从自然界中分离得到的具有14元环二酮结构的5,10:8,9-双断裂甾体天然产物（图1A），分别在2012年从一类地衣内生真菌（Sporormiella irregularis, No. 71-11-4-1）和2019年从一种深海真菌（Sarocladium kiliense）中分离得到。分离化学家提出该天然产物的可能生源合成途径（图1B），并根据2D核磁数据和计算结果推测了其可能的结构（1，图1A）。中国科学院上海有机化学研究所天然产物有机合成化学院重点实验室的桂敬汉课题组长期致力于复杂甾体及萜类天然产物的高效合成研究，近日该团队以廉价商业可得的麦角甾醇（ergosterol）为原料，通过2步或7步完成了sarocladione的首次仿生合成并修正了其结构，为sarocladione可能的生源合成假设提供了实验支持；同时该课题组发展了一种新型钌催化的过氧碎裂反应，实现了一系列饱和过氧化物到烯烃二酮化物的高效转化。相关结果发表在《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.）上，并被杂志选为VIP文章，博士研究生宁宇涵为该工作所发表论文的第一作者。

图1. (A) Sarocladione的结构；(B) 可能的生源合成路径以及结构上的疑点

Sarocladione仿生合成的关键步骤为内过氧化物的碎裂反应，这在合成化学的文献中并非没有先例。然而，绝大部分的已知方法均受限于狭窄的底物适用范围以及低收率，这大大限制该方法的合成应用（图2A）。受到Noyori和Balci团队工作的启发，作者试图寻找一种合适的催化剂来促进该碎裂反应的发生。首先，作者选取了饱和内过氧化物8作为模板底物，在大量的反应条件筛选后，发现以甲苯为溶剂，[RuCl₂(CO)₃]₂ (5 mol%)为催化剂，微波加热150 ℃反应20 min，能以71%的收率得到所需的大环二酮化合物9（图2B）；同时，降低反应温度或者采用常规的加热手段也能以稍低的收率得到所需的产物。不加入Ru(II)催化剂的空白对照实验显示底物几乎不反应；加入TEMPO会使反应的转化率大大降低，这表明该反应可能经历了一个自由基的历程；使用CoTPP作催化剂或改用其他的Ru催化剂会降低反应的转化率；采用Mihailović已报道的反应条件（diglyme, reflux）也仅能以较低的收率得到所需产物；采用Noyori等人报道的反应条件[RuCl₂(PPh₃)₃, DCM, 50 °C] 反应几乎不发生。

图2. (A) 内过氧化物碎裂反应的先例以及新发展；(B) 反应条件优化

接着作者对该碎裂反应进行了底物拓展研究（图3），在最优条件下，具有不同D-环取代基的甾体底物11a-f（分别来源于胆固醇、薯蓣皂甙元、豆甾醇、孕烯醇酮、去氢表雄酮）能以60-75%的收率得到一系列5,10:8,9-双断裂甾体。同时非甾体的三环底物11g和11h也能得到相应的14元环和13元环产物，为大环化合物的合成提供了一条有利的路径。此外，双环内过氧化物11i和11j也被证明是合适的底物，能以高收率得到相应的长链烯烃二酮产物。

图3. 钌催化的内过氧化物碎裂反应的底物范围研究

在发展了一种可靠的钌催化过氧碎裂反应后，作者开始以麦角甾醇为原料进行了sarocladione的合成研究（图4）。首先通过光氧化和烯烃的选择性还原等反应得到饱和内过氧化物8，随后通过新发展的钌催化过氧碎裂反应得到关键的14元环二酮中间体9，后者通过Saegusa氧化脱氢和氧杂Michael加成反应即以总计7步反应合成了天然产物sarocladione，同时通过X-射线单晶衍射修订了其化学结构。在完成第一代合成后，为了向理想合成更近一步，作者继续以麦角甾醇过氧化物4（ergosterol endoperoxide）为底物，通过一步串联反应（即过氧碎裂反应和氧杂Michael加成反应）实现了天然产物sarocladione仿生合成（总计2步反应）。

图4. Sarocladione的仿生合成以及结构修订

总结

中科院上海有机所桂敬汉研究员团队以总计2步或7步完成了甾体天然产物sarocladione的首次仿生合成并为其生源合成假说提供了有利的证据。对生源合成的思考启发了该团队发展了一种简洁的化学合成策略，从而对前人错误指认的结构进行了订正。同时也揭示了[RuCl₂(CO)₃]₂对于过氧碎裂化反应是一个有效的催化剂，通过同时断裂两根C-C键以高收率得到一系列5,10:8,9-双断裂甾体和烯烃二酮化合物。