无外加氧化剂的Chan-Lam偶联——砜亚胺参与的自催化反应

砜亚胺是一种结构独特的硫（IV）化合物，很长时间内都未受到广泛关注。近年来，拜尔药业发现了一种以砜亚胺为核心药效团的pan-CDK抑制剂（BAY 1000394, 下图），并成功将其推向二期临床研究。在这一发现的巨大鼓舞下，砜亚胺在药物研发领域的应用受到了越来越多的关注，其合成方法也取得了长足的进步。砜亚胺传统合成路线包括对硫亚胺的氧化、亚砜的氧化胺化和硫醚的直接氧化等方法。然而，该类路线中往往需要强氧化剂，大大限制了其在修饰转化中的应用。近年来，N-H砜亚胺的芳基化反应被认为是一种更加简洁高效构建N芳基砜亚胺的方法，但仍存在产率低、底物适用性差等问题。

含砜亚胺结构的生物活性分子  图片来源：Nat. Commun.

近日，南方科技大学的贾铁争课题组和宾夕法尼亚大学的Kozlowski教授课题组联合报道了一例光氧化还原铜催化条件下的自催化Cham-Lam偶联反应。该工作利用二芳基砜亚胺与芳基硼酸为底物，在无外加氧化剂、室温条件下就能以高产率得到一系列N-芳基化的二芳基砜亚胺产物并放出氢气。该成果近期发表在Nature Communications 上，文章的共同第一作者为南科大博士研究生王聪和博士后张辉（实验部分）以及宾大化学系博士研究生Lucille Wells（理论计算部分），同时南科大博士研究生孟庭庭，南科大-西北大学交换硕士生刘甜，西北大学药物工程系刘庆超教授，以及宾大化学系Patrick Walsh教授都对该工作做出了重要贡献。

自催化的光氧化还原Chan-Lam偶联。图片来源：Nat. Commun.

在优化条件下，首先对底物的实用性进行考察（下图）。结果表明该方法对官能团兼容性很好，值得一提的是，硝基(3ak)、醛基(3al)等强吸电子取代的苯硼酸也有良好到优秀的产率，此外对于杂环类的吡啶(3ap)、噻吩(3aq)和吲哚硼酸(3ar)，也有中等到良好的产率。类似地，砜亚胺苯环上的取代基也表现出非常好的适用性，包括羧基取代芳基底物(3ma)，以及吡啶(3pa)和噻吩(3qa)杂环砜亚胺也能得到中等到良好的产率。

底物范围拓展。图片来源：Nat. Commun.

作者随后对反应机理进行了深入研究，并意外发现了该反应存在一个自催化过程。首先经过避光反应和“光开关”反应，证明该反应是光氧化还原反应。又利用TEMPO和DMPO捕捉了氢自由基，得到中间体4、5（下图），确证了氢自由基在该反应中的重要作用。

光催化控制实验。图片来源：Nat. Commun.

在对反应速率进行追踪研究时，作者意外地发现该反应产物的生成速率和时间的关系并不是常规的线性关系（下图）。而是存在“诱导期”、“蛰伏期”和“加速期”三个阶段。由于砜亚胺类化合物作为金属催化剂的配体也有过报道，因此作者推测芳基化产物可能作为配体与铜催化剂配位，成为加速反应的真正催化活性物种。为验证自催化的机理，作者在反应初始条件下，加入一定量的催化产物，成功观察到该反应的潜伏期消失，转化速率明显上升。

转化率随时间变化，标准条件（左）及添加产物3（右）。图片来源：Nat. Commun.

随后作者又对反应机理进行了光谱研究，1a、2a、3aa和Cu(NCCH3)4PF6在245 nm附近没有明显吸收，而合成的配合物[Cu(N(H)OSPh2)2][PF6] (A’) 与[Cu(N(Ph)OSPh2)2][PF6] (B’)在近可见光区则有较强的吸收（下图左），其发射和激发光谱在近紫外区有很强的激发。随后的Stern-Volmer实验表明只有1a可以显著淬灭激发态的Cu(I)配合物B’，而A’和铜盐Cu(NCCH3)4PF6则没有被淬灭（下图右）。

紫外-可见吸收光谱（左图），Stern-Volmer淬灭实验（右图）。图片来源：Nat. Commun.

综上，该作者提出存在一个产物-铜配合物促进的催化循环机理。首先是当量的铜促进的偶联反应，进而得到少量产物3。然后3与铜的配合物作为活性的光催化剂，实现了后续的催化循环过程。该文作者提出，催化过程中，存在一个底物：产物：铜为1：1：1的配合物（E’），是进入催化循环的关键中间体。通过理论计算得知该中间体相对于另两种配合物，处于更低的能量状态（下图），进一步支持了该假设。

计算化学研究。图片来源：Nat. Commun.

催化循环。图片来源：Nat. Commun.

总结

贾铁争课题组与Kozlowski课题组合作报道了一种光氧化还原铜催化的二芳基砜亚胺和芳基硼酸的脱氢Chan-Lam偶联，具有良好的官能团兼容性。机理研究还揭示了一种独特的自催化过程，即N-芳基砜亚胺与铜的配合中间体能够在没有氧化剂存在下，利用可见光激发的MLCT过程，有效促进C-N的脱氢偶联反应。该研究有助于理解自催化的特性和独特的配体促进铜的光致激发现象。该方法作为一种可用于补充经典的氧化C-N偶联反应的合成策略，具有广阔底物普适性且避免了因氧化脱硼化等副产物的生成。该研究提出的无需消耗氧化剂的光氧化还原Chan-Lam偶联的概念，为其他体系下构建C-N键提供了一定基础。

此项研究得到了深圳市诺贝尔奖科学家实验室项目、广东省催化重点实验室、深圳市科创委、南开大学元素有机化学开放基金以及美国NIH等项目的大力支持。

Autocatalytic photoredox Chan-Lam coupling of free diaryl sulfoximines with arylboronic acids

Cong Wang, Hui Zhang, Lucille A. Wells, Tian Liu, Tingting Meng, Qingchao Liu, Patrick J. Walsh, Marisa C. Kozlowski, Tiezheng Jia

Nat. Commun., 2021, 12, 932, DOI: 10.1038/s41467-021-21156-w