舍不得扔的旧试剂，能毁掉诺奖反应

回顾近十年的获奖成果，不少人觉得2010年诺贝尔化学奖可以说得上是“最化学”的化学奖了，三位在钯催化领域取得重要成就的科学家Heck、Suzuki和Negishi分享了该奖项。这三个人名反应也是无数化学工作者在实际工作中经常用到的实用反应。近日，英国葛兰素史克制药公司的研究人员Qiaogong Su和Hayao Matsuhashi在Org. Process Res. Dev.杂志上发表文章，讲述了他们在做Heck反应时发现的问题。

故事始于一种用于治疗骨质疏松促进骨折愈合的药物Ronacaleret Hydrochloride的生产（图1），作者在做其中一步Heck反应时发现了问题。溴化物1与丙烯酸乙酯在0.5 mol%的Pd(OAc)₂催化剂、1.5 mol %的P(o-tol)₃配体以及甲苯/NMP（3/0.75）混合溶剂下于95 ℃反应2-3 h即可完成反应，HPLC显示原料1剩余不足0.5%。然而，作者在实际合成中却发现有时候这个反应会变慢，并且原料残余量和配体氧化产物O=P(o-tol)₃明显变多。

图1. 使用NMP作为共溶剂来合成Ronacaleret Hydrochloride。图片来源：Org. Process Res. Dev.

经过一番检查，作者认为溶剂NMP很可能是导致反应失败的“元凶”。这是因为开封后久置的NMP在空气中氧气的作用下生成过氧化物NMP-5-OOH。该化合物具有氧化性，能将配体P(o-tol)₃氧化成O=P(o-tol)₃，从而影响了Heck反应的正常进行。NMP-5-OOH的氧转移后生成NMP-5-OH，该化合物在氧气的作用下进一步被氧化成N-甲基丁二酰亚胺（NMS）。整个过程如下图所示。

图2. NMP-5-OOH的形成以及随后氧化底物的过程。图片来源：Org. Process Res. Dev.

为了验证上述猜想，作者测定了开封后放置不同时间的NMP中NMP-5-OOH的含量，以及其对P(o-tol)₃的氧化能力（图3）。结果一目了然，开封后放置1个月的NMP中NMP-5-OOH的含量达到0.1 mol％，而开封后放置5个月的NMP中NMP-5-OOH的含量竟高达0.46 mol％。也就是说，当向Heck反应中加这种NMP做溶剂，就会存在较大量的NMP-5-OOH，足以把P(o-tol)₃（1.5 mol %）完全氧化为O=P(o-tol)₃，实际上的反应结果也确实如此（entry 3）。值得一提的是，使用新开封的NMP或者不加入NMP也会产生4%的O=P(o-tol)₃，这可能是由于反应中存在的少量O₂导致的。

图3. 不同含量NMP-5-OOH对P(o-tol)₃的氧化效果。图片来源：Org. Process Res. Dev.

为了考察室温下NMP中NMP-5-OOH的生成速度（图4），作者向NMP中持续鼓气，并通过¹H NMR来监测NMP-5-OOH的含量。结果显示在最初的24h内没有检测到NMP-5-OOH，而到第44天的时候则能检测到2.1 mol %的NMP-5-OOH。

图4. 在室温下向NMP中鼓入空气产生NMP-5-OOH。图片来源：Org. Process Res. Dev.

当使用含有NMP-5-OOH的NMP进行Heck反应时，反应现象同作者之前观察到的情况相吻合，即反应变慢，产物变少。如图5所示，当使用一瓶新的NMP时，HPLC显示Heck反应在2 h内完成，残留的原料1含量小于0.2％。但是，当使用含有0.46 mol％ NMP-5-OOH的NMP时，反应2 h后原料1仍剩余15％，即使延长反应时间，残留的原料1也无法达到< 0.2％。

图5. NMP-5-OOH 对有配体Heck反应的影响。图片来源：Org. Process Res. Dev.

此外，作者还发现NMP-5-OOH对于该反应的影响不仅仅是氧化配体，还可以通过氧化活性Pd(0)物种来影响反应产率。为此，作者分别使用新开封的NMP和旧的NMP进行反应，结果表明，当用含有0.46 mol% NMP-5-OOH的溶剂进行无配体反应时，产率仅有52%。这显然不是大家所期望的。

图6. NMP-5-OOH对无配体Heck反应的影响。图片来源：Org. Process Res. Dev.

文末，作者衷心建议大家做Heck反应时，如果要用到NMP还是首选未开封的新瓶装试剂。开封后的NMP要储存在氮气环境下，并且在使用前需要对其中的过氧化物NMP-5-OOH进行分析检测（文中提供了基于¹H-NMR的检测方法）。至于那些开封超过1年的NMP，作者的建议是，丢弃！

这篇文章看似小巧却非常实用。Heck反应很多人都做，很多人也可能遇到过产率不稳定的情况。然而，又有多少人深入研究过你反应失败的问题出在哪里呢，难道都归咎于操作没做好吗？也有不少同学在做反应时遇到过类似情况，新开封的试剂就是好用，陈年试剂就结果不好。遇到这种情况，大多数人的解决方法估计是买买买，很少有人去深思这背后的化学逻辑是什么。这篇文章给大伙一个启示。深究实验失败的原因也是非常有价值且值得发表的研究工作。各位朋友，再回忆一下你失败的反应，包括但不限于Heck反应，会不会就是被久置的试剂给毁掉的呢。期待大伙把宝贵的经验分享出来，发不了SCI不要紧，留言在我们平台上也会被很多同行看到，造福大家。

he Impact of Solvent Quality on the Heck Reaction: Detection of Hydroperoxide in 1-Methyl-2-pyrrolidinone (NMP)

Qiaogong Su, Hayao Matsuhashi

Org. Process Res. Dev., 2020, DOI: 10.1021/acs.oprd.0c00432