概要
pKa显示化合物的一种离子化能力。
离子化能力是决定化合物溶解度和渗透性的主要因素。
当 pH=pKa时，溶液中离子化分子与中性分子浓度相同。
随着pKa增加，碱性化合物的碱性增强；酸性化合物的酸性则随着pKa降低而增强。
绝大部分药物都含有可离子化基团（图 1）。大部分药物呈碱性，一些呈酸性，仅 5%不能离子化。pKa显示一种化合物的离子化能力，它是分子中基团的酸性或碱性的函数。药物化学家通过修饰药物骨架的酸性或碱性亚结构以获得理想的 pKa，从而改变其溶解度和渗透性。
图1. 绝大部分药物分子可以离子化
pKa是电离常数Ka的负对数。通常，酸性和碱性化合物均使用pKa。
对于酸性化合物∶
HA = H++A-
pKa = -log10([H+]·[A-]/[HA])
对于碱性化合物∶
HB+ = H++B
pKa = -log10([H+]·[B]/[HB+])
根据上述关系式，可得出酸性和碱性化合物的有用性质。
对于酸性化合物∶
当溶液 pH下降时，溶液中的中性分子（HA）浓度增大，阴离子（A→）浓度减小。
酸性化合物的pKa越小，酸性则越强（形成 AT的趋势增加）。
对于碱性化合物∶
当溶液pH下降时，溶液中的中性分子（B）浓度减小，阳离子（HB+）浓度增大。
碱性化合物的pKa越小，碱性则越弱（形成 HB*的趋势降低）。
对于药物发现研究工作，Henderson-Hasselbach 方程是一个有用的关系式。
对于酸性化合物∶
pH = pKa + log10([A-]/[HA]） 或 [HA]/[A-]=10(pKa-pH)
对于碱性化合物：
pH=pKa + log10([B]/[HB+]） 或 [HB+]/ [B]=10 (pKa-pH)
当 pKa已知时，通过上述关系式可计算任何 pH 条件下溶液中离子和中性分子的浓度。当pH与 pKa相等时，溶液中离子组分和中性分子组分浓度相等。图2 显示了上述关系和各组分浓度的变化。
图2 当 pH高于和低于pKa时，酸类和碱类的中性分子与离子形式的浓度。
在水溶液中，离子化分子比中性分子的溶解度高，原因在于离子的极性更强。溶解度包括中性分子的固有溶解度和离子形式的溶解度，且后者远高于前者。pKa与溶解度的关系可通过以下方程式表示(S0为中性分子的溶解度)：
与此相反，离子化分子的渗透性比中性分子低。中性分子比离子化分子的亲脂性高得多，以被动扩散方式完成的渗透主要是通过中性分子形式。
由于pKa决定了离子化程度，所以它对溶解度和渗透性均有很大影响，从而会影响口服药物的肠吸收。离子化效应显示了药物化学家经常遇到的一种关联性∶渗透性高的化合物通常溶解度低，反之亦然。因为离子化对这两种性质有着相反的影响，因此需要在溶解度和渗透性之间进行权衡。
图3显示了pKa这种影响的例子。一种酸性化合物（pKa=5）的渗透性随溶液 pH升高而下降。与之相反，其溶解度却随着溶液 pH升高而升高。
图3 一种酸性化合物（pK=5）的溶解度和渗透性变化图。
pKa也影响某些结构系列的活性，据推测，这与靶蛋白活性位点的相互作用发生改变有关。
表1列出了许多药物分子中常见亚结构的 pKa值。也可从文献中查到更多的 pKa值[1]。表2 列出了一些药物的pKa值。
表1 酸性和碱性亚结构及其对应的 pKa举例
表2 一些药物的 pKa举例
图4显示了pKa和分子大小对一个系列化合物活性影响的例子[2]。哌啶的pKa约为10，脂肪族基团的修饰对其pKa几乎没有影响。当修饰基团逐渐增大时，似乎会引起部分失活。虽然芳香环与其他修饰基团对于化合物体积的改变基本一致；然而，当引入芳香环后，胺的碱性大幅下降，从而导致其活性远低于预期。
图4 pKa和分子大小对活性的影响
图5显示了pKa对活性影响的例子[3]。当pKa降低（酸性增强）时，IC50也随之降低。
图5 pKa对系列化合物活性的影响
碱性药物比酸性药物更易于有效地透过血脑屏障。图6显示碱性药物三氟拉嗪（pKa7.8）可渗透过血脑屏障，而酸性药物吲哚美辛（pKa4.2）则不能[4]。
图6 碱性药物倾向于渗透过血脑屏障，而酸性药物一般不能
图7显示了pKa对胆酸系列化合物水溶性的影响[5]。随着胆酸酸性的增加，水溶性也依次增强。
图7 pKa 对一系列胆酸化合物水溶性的影响。
图8是两个SRC激酶抑制剂[6]，受离子化影响，其溶解度随着碱性增强而增大。
图8 pKa对 SRC 激酶抑制剂溶解度的影响
据Wohnsland和Faller报道[7]，在平行人工膜渗透性试验中，双氯芬酸（酸性，pKa 5.6）在低 pH时比高 pH 时渗透性更强，而地昔帕明（碱性，pKa 6.5）则与之相反。Avdeef[8]等报道，酸（酮洛芬，pKa 3.98）、碱（维拉帕米，pKa 9.07）、两性电解质（吡罗昔康，pKa 5.07，2.33）具有独特的渗透性曲线。
当计划通过合成修饰改善化合物的水溶性或渗透性时，可选择多种亚结构。但必须记得，提高溶解度的结构修饰也将会降低化合物的渗透性。
通过引入一些具有不同 pKa的基团修饰分子的亚结构，药物化学家可改变化合物的溶解度和渗透性。根据预期效果不同，可通过引入或除去供电子和吸电子基团，以提高酸性或碱性化合物的电子密度。例如，可在α位引入卤素或其他吸电子基团（例如羧基、氰基、硝基）提高酸性化合物的酸性，但引入脂肪基团则影响很小。除去吸电子基团后可降低酸强度。
引入芳香基可降低碱性化合物的碱性强度（例如苯胺）。孤对电子离域后，与芳香环形成共轭体系。引入脂肪基团后，碱性也会小幅降低。由于甲氧基可提供电子，引入该基团后能提高苯胺的碱性；若引入吸电子的硝基，则苯胺的碱性下降。
下图列出了一些常见结构片段的pKa值(数据均通过ACD/Percepta软件预测获得)
图9 列出了一些常见结构片段的pKa值(由ACD/Percepta软件计算获得)
1. Martin,A.(1993). Physical pharmacy (4th ed). Philadelphia: Lea & Febiger.
2. Wei,Z-Y.,et al.(2000).N,N-Diethyl-4- (phenylpiperidin-4-ylidenemethylbenzamide:A novel,exceptionally selective,potent d-opioid receptoragonist with oral bioavailability and its analogues.Journal of Medicinal Chemisry.43.3895-3905.
3. Miller, G.H, ,et al.(1972). Sulfonamide structure-activity relation in a cell-free system. Correlation of inhibition of folate synthesis with antibacterial activity and physicochemical parameters. Journal of Medicinal Chemistry, 15, 700-706.
4. Clark.D.E.（2003）.In silico prediction of bood-brain barrier permeation.Drug Discovery Tday.8.927-933.
5. Roda，A.,et al.(1996).Synthesis and physicochemical, biological,and pharmacological properties of new bile acids amidated with cyclic amino acids.Journal of Medicinal Chemisry, 39.2270-2276.
6. Chen,P.,et al.(2004).Imidazoquinoxaline Sre-family kinase p56LCK inhibitors: SAR,QSAR,and the discovery of (S)-N-(2-Chloro-6-methylphenyl)-2-(3-methyl-1-piperazinylimidazo-[1.5-alpyrido[3.2-e]pyrazin-6-amine(BMS-279700)as a potent and orally active inhibitor with excellent in vivo antinflammatory activity. Journal of Medicinal Chemistry,47, 4517-4529.
7. Wohnsland.F.& Fler.B.(2001).High-throughput permeability pH profile and high-throughput alkane/water log P with artificial membranes.Journal of Medicinal Chemisry,44,923-930.
8. Avdeef，A.(2001). Physicochemical profling（solubility. permeability and charge state）. Current Topics in Medicinal Chemisiry.1,27-351.
9. 类药性质：概念、结构设计与方法 从ADME到安全性优化，2008，钟大放等译.
10.DrugLike Properties:Concepts, Structure Design and Methods from ADME to Toxicity Optimization. Second Edition,2016.Li Di and Edward H. Kernsn.
标签： 成药
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