二嗪类亲电胺化试剂参与的脱羧胺化反应

众所周知，含氮化合物广泛应用于食品、医药、农业化学、化学生物学、材料科学以及化工等领域中，因此有关含氮化合物的高效构建成为了有机化学研究者的关注热点。杂原子的选择性转移是有机合成中的强有力工具，可将廉价的原料迅速转化为高价值的骨架，其中应用最广泛的一类杂原子转移试剂就是三元张力杂环（图1A），例如二噁英类化合物（Dioxiranes, 1）通常用于C-H键氧化，以提供其它方法难以实现的位点选择性；噁唑烷（oxaziridines, 2）能够根据试剂结构和反应条件转移氮原子或氧原子；噁唑烷鎓和二氮丙啶鎓3最近已被用于氧化或胺化。尽管先前的研究表明二嗪类化合物可以充当氮亲电试剂，但是却鲜有报道。

图1. 张力释放驱动的杂原子转移方法。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

鉴于二嗪类化合物易于制备，并且可以较大规模合成（图1B），因此美国南佛罗里达大学的Justin M. Lopchuk教授课题组设想能否将二嗪类化合物用作亲电胺化试剂？原则上来讲，二嗪类化合物6与羧酸等价物进行单官能团化将会生成二氮丙啶5，后者不仅结构稳定、可分离，还可以转化为胺、肼和各种含氮杂环。近日，他们报道了二嗪类（Diazirines）亲电胺化试剂参与的氧化还原活性酯的脱羧胺化反应，且该反应也可用于全氟化二嗪的氟相合成中，相关成果发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

图2. 二嗪类化合物脱羧胺化的启示与发展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

Krespan和Barton的先前研究表明二嗪类化合物可以与烷基自由基反应形成亚胺，即将二嗪7（Diazirine 7）与过量的环己烷（8）在165 °C下反应，除了典型的卡宾插入产物10外，还得到了40%的亚胺9（图2A）。随后，Barton发现硫代异羟肟酸酯11与二嗪6反应得到了亚胺12和硫化物13的混合物（图2B），并且反应需要使用过量的重氮6（20当量），否则硫化物13是主要产物，同时亚胺12的收率也很低。近年来，氧化还原活性酯（redox-active esters，RAEs）得到了广泛的应用，例如N-（酰氧基）邻苯二甲酰亚胺（如14）可作为烷基自由基的前体。尽管它们具有明显的优势（如简单易得、易于纯化、稳定性高等），但将RAEs用于构建C-N键的研究则寥寥无几，并且仅有的报道都需要串联的光氧化还原/铜催化剂体系来形成C-N键，还都限于通过邻苯二甲酰亚胺、伯胺或亚胺来添加一个氮。

在此基础上，作者使用哌啶衍生的RAE 14和二嗪6在镍催化条件下探索了脱羧胺化的反应条件（图2C）。结果显示使用NiCl₂-glyme/18没有得到目标产物，而使用NiCl₂•6H₂O/18则能以50%的收率得到二氮丙啶15，同时在反应混合物中未观察到亚胺16。为了提高收率，将催化剂改为Fe(acac)₃，并用膦配体（17、19-21）、不同量的Zn/TMSCl和氯化的RAE（TCNHPI）对反应条件进行了优化，结果显示使用dppBz（17）能观察到最高的收率（76％）。值得一提的是，该反应无需在严格的条件下（如惰性气氛、无水或避光）进行即可获得相似的收率（76％）。

图3. 底物范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在最优条件下，作者考察了各种伯、仲和叔羧酸胺化的底物范围（图3）。各种环状烃、非环状烃甚至杂环化合物都能成功地进行脱羧胺化反应，其中哌啶衍生的二氮丙啶15不仅能一锅法制备而成（收率：58%），还能以克级规模制备（收率：70%）。该反应还可以耐受各种官能团，例如：二氟化物（29、43）、三氟甲基（42）、氨基甲酸酯（38、39）、醇（44、58、65）、酮（45）、砜（46）、醚（58、63）、酯（49、53、59）、烯酮（54、65）、烯烃（56、58、66）和内酯（58）。正如薄荷醇衍生物37和许多三级体系（60-66）所示，该反应形成空间位阻高度受限的键相对容易。此外，该反应也可用于制备正交保护的混合缩醛，如吲哚啉（52）和谷氨酸（53）；还可用于一些复杂天然产物和药物的后期功能化，即通过黄体酮（54）、麦考酚酸（58）、吉非贝齐（63）、甘草酸（65）和松香酸（66）实现。然而，一级RAEs与二嗪6的反应具有挑战性。尽管进行了广泛的条件优化（如使用过量的二嗪6），但大多数底物的收率低或没有反应。为了解决这个问题，作者合成了全氟二嗪26，并在标准条件下进行了反应。令人欣慰的是，各种结构不同的底物（55-59）均获得了中等到良好的产率。

图4. 用二氮丙啶进行多样化和一锅法杂环合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

如图4A所示，哌啶衍生物15可以将二氮丙啶选择性地水解。当在乙醇中用MsOH处理哌啶衍生物15后，能以92％的收率得到肼67。纯化为甲磺酸盐后，肼的产率下降至55％，突出了二氮丙啶方法的效用。相反，如果在酸与亲核抗衡离子（如碘化物）的作用下，15会发生水解，同时也会发生N-N键断裂，从而生成胺69。并且14种不同的底物（69a-69n）都能以较好的收率形成相应的脂肪族胺（图4B）。另外，胺的合成也可以与脱羧胺化反应一锅法进行，即向初始反应混合物中加入LiCl便可以63%的分离产率获得胺69f（图4C）。

图5. 从二氮丙啶一锅合成药物相关的杂环。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了进一步证明脱羧胺化反应的实用性，作者将合成的胺和肼应用于各种医学相关杂环化合物的一锅法合成中（图5）。例如将N-对甲苯磺酰基哌啶二氮丙啶15在MeCN中用HI处理，然后添加羰基或二溴化试剂，就能以良好的产率得到咪唑70、吡咯71和氮丙啶72。或者，15在p-TsOH存在下与1,3-二酮78反应，以95％的产率获得了吡唑75。类似地，吡嗪酮76和三唑77也可由15与醛79和甲酰胺80制备而成，产率分别为64％和58％。

接下来，作者将注意力转向了合成路线的改进，以合成药物化学中几种常用的结构单元：胺69k、69l和吡唑84和87（图6）。酮基二氮丙啶45能以92％的产率转化为胺69k，而先前的方法则需要通过一系列保护、氧化和脱保护制备而成，45也可以一锅法转化为吡唑84（收率：64%），而先前的方法需要5步才能合成，总收率仅为20%。此外，通过羟基二氮丙啶44也获得了类似的结构单元。从二氮丙啶44出发，以95%的收率得到胺69l，而吡唑87的收率为50％。这些结果突显了二氮丙啶向胺、肼和含氮杂环转化的多样化潜力。

图6. 二氮丙啶在药物相关砌块上的合成应用。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

氟相合成包括一系列技术，这些技术可以简化基于氟含量的溶液相反应混合物的分离和纯化。轻质氟相化学需要附着全氟“标签”（通常为C₆F₁₃或C₈F₁₇），一旦在给定的反应后，全氟分子很容易通过氟固相萃取（F-SPE）或其他氟色谱方法与非全氟组分分离。但是，目前最主要的挑战之一是在底物或试剂中确定合适的位点以安装全氟标签，避免对反应性产生负面影响。由于三氟甲基已成功嵌入二嗪6中，因此作者推测改用全氟基团将保持反应性并可能增强反应性。事实上，全氟二嗪26与哌啶衍生的RAE 14在标准条件下能够平稳地进行反应。在反应完成后，将粗混合物添加到F-SPE柱上，并用甲醇水溶液（无氟相）洗涤，以便洗脱所有非氟化合物和杂质（如N-羟基邻苯二甲酰亚胺和催化剂/配体体系）。接着用无水甲醇（氟相）再次洗涤，最终以88％的产率得到纯的全氟化二氮丙啶96（图7A）。如前所述，全氟化二氮丙啶96很容易转化为胺69f。在F-SPE条件下纯化，在无氟相洗涤中提供的胺69f的收率为82％，而在氟相洗涤中回收的酮97的收率为87％（图7B）。

图7. 氧化还原活性酯与二嗪的脱羧胺化在氟相合成中的应用。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

Justin M. Lopchuk教授课题组报道了二嗪类化合物可以在氧化还原活性酯的脱羧胺化反应中用作单/双亲电氮转移试剂。最初的反应提供了二氮丙啶，后者可以在一锅法反应中选择性地转化为胺、肼和各种含氮杂环。该方法适用于一级、二级和三级底物，并且具有广泛的官能团耐受性。全氟化二嗪可以在胺化的两个步骤中使用氟相化学，可实现高通量的富氮化合物库的制备。鉴于使用二嗪可轻易获得多样性的高价值骨架，可以预见，这些胺化试剂将广泛应用于工业和学术研究中。