Suzuki-Miyaura偶联（SMC）反应是一种构建碳-碳键的实用且有吸引力的方法。在药物化学中，它用于60％以上碳-碳键的形成过程。其偶联产物，特别是不对称联芳基化合物，是药物中常见的结构单元。通常，SMC依赖于钯催化剂，镍、铜、钴和铁等的替代催化研究取得了一定进展，但钯催化剂仍然是最高效和通用的。钯催化剂的高成本、毒性以及循环利用方面的困难限制了其工业应用。因此，迫切需要廉价、广普且环境友好的SMC型催化替代品。
前沿科研成果：胺催化的芳基卤素与芳基硼酸的Suzuki-Miyaura型偶联反应
许华建教授课题组开发了一系列以苯胺为骨架的，适用于Suzuki-Miyaura类型反应的有机小分子催化剂（Fig. 1），该催化剂的用量可以低至0.5 mol%，并且可应用于众多药物及中间体的合成。另外其催化模式也与传统的过渡金属催化有着本质区别。该研究于1月18号在线发表于Nature Catalysis（Nature Catalysis, 2021, 4, 71–78. DOI: 10.1038/s41929-020-00564-z）上。
（来源：Nat. Catal.）
作者们在筛选了23种结构后（Fig. 2），最终发现2-甲基-N1,N3-二-邻甲苯基苯-1,3-二胺（26）具有最高的催化活性：当使用5 mol％的这种催化剂时，卤代芳烃在标准条件下几乎定量转化，目标产物的分离产率在 90% 以上。
（来源：Nat. Catal.）
在得到了最优反应条件后，作者们紧接着对芳基硼酸的底物范围进行了考察（Fig. 3a）。取代的苯丙酸是许多药物的核心结构基序，例如氟比洛芬、布洛芬、氯贝特。因此，作者首先制备了各种苯基丙酸衍生物，以测试该方法的实用性。该方法能以中等至高收率制备2-萘基、1-萘基、三氟甲基、叔丁基、3-甲硫基取代的布洛芬衍生物（27-31）。该反应可耐受给电子基团，例如三甲基甲硅烷基（32）、甲氧基（33）、三氟甲氧基（34）、烯基（40）；吸电子基团，例如卤素（36-38）和酯（39）基团；此反应也兼容含杂原子的五元和六元芳环（42、43）。带有各种官能团的芳基卤化物均能成功地进行该反应（Fig. 3b）。吸电子的氰基（44、48）、酯（47、65、67、68）、硝基（49）、醛（51）、卤素（53, 54）、乙酰基（55）和磺酰胺基（61）；供电子的氨基（50）、萘基（63）和苯基（41, 64）均能很好地耐受。杂芳族卤化物，包括呋喃（56）、噻吩（57）、吡啶（58、66）、喹啉（59）、嘧啶（60）衍生物均被证明是有效的偶联子，而且大位阻（62，65）和多取代芳基卤化物也能兼容（64-68）。
（来源：Nat. Catal.）
该反应可以应用于吲哚美辛、氯雷他定、非诺贝特等12种药物或生物活性分子的后期修饰以及包括OTBN在内的10种医药中间体的制备，其中一些中间体为辉瑞、默克、诺华等国际知名公司所开发（Fig. 4）。
（来源：Nat. Catal.）
在催化剂用量为0.5 mol% 时，作者进行了50 g级的放大实验，反应能以中等产率得到产物（92）；也可应用于农药Boscalide和抗角化药Adapalene的克级制备，以及抗丙肝药物Ledipasvir的制备（Fig. 5）。
（来源：Nat. Catal.）
基于DFT计算，作者们提出了一个芳香亲核取代的机理（Fig. 6），其催化循环包括催化剂（Cat）与两个K2CO3和Ar1-B(OH)2的结合（Cat + 2K2CO3 +Ar1-B(OH)2→Int3），B-Ar1键解离（Int3→TS3-4→Int4），催化剂通过协同氢转移解离（Int4→Int5 + Cat），以及有机钾介导的芳香亲核取代（Int5→TS5-pro→Ar1-Ar2）步骤。在此，Int和TS分别是中间体和过渡态的缩写。
（来源：Nat. Catal.）
总结：许华建教授等人开发了一种胺催化的Suzuki-Miyaura型偶联反应。该反应底物范围广、官能团耐受性好，并且其应用价值已经在50 g规模合成上和几个有经济价值的小分子的合成中被进一步证实。根据机理实验和DFT计算结果，作者提出了一个可能的芳香亲核取代的机理。文章第一作者为合肥工业大学2018级博士生许雷同学，通讯作者为合肥工业大学许华建教授和安徽大学于海珠教授，该研究于1月18号在线发表在Nature Catalysis（Nature Catalysis, 2021, 4, 71–78. DOI: 10.1038/s41929-020-00564-z）上。
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