钯催化下烷基腈类化合物的不对称α-芳基化反应

烷基腈类骨架广泛存在于药物分子中，如Verapamil（抗心律失常药）和Anastrozole（晚期乳腺癌药）。此外，腈类化合物由于可以水解、还 原、加成等，也是有机合成中重要的合成子。钯催化下烷基腈的α位芳基化已有报道，然而由于烷基腈α位三个取代基区分比较困难，其不对称α位芳基化反应报道 很少。到目前为止，通过不对称偶联来制备烷基腈α位芳基化产物主要是以镍催化来实现的，在这个方法中α卤代腈发挥了亲电试剂的角色。最近，新加坡南洋理工大学的Jianrong (Steve) Zhou教授成功实现了第一例过渡金属催化烷基腈化合物的不对称α-芳基化反应，高效构建了含手性季碳的腈类化合物，与之前不一样的是这次烷基腈化合物充当了亲核试剂角色（Scheme 1）。

Scheme 1. 羰基和腈类化合物不对称偶联。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者选择烷基芳基腈1a和溴代芳烃2a作为底物对反应条件进行了筛选。首先，作者筛选了一些列的手性磷配体，(Sa,S,S)-L表现出最高的选择性，以70%的产率和90%的对映选择性得到目标产物3a。此外，作者对其它条件也进行了筛选，最终得到的最佳反应条件是：PdCl₂(TMEDA)作为钯源，(Sa,S,S)-L作为配体，LiHMDS作碱，TMEDA作为添加剂，甲苯作为反应溶剂，在50 ℃条件下反应24小时（Scheme 2）。

Scheme 2. 配体筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在最佳条件下，作者对底物的普适性进行了考察。首先作者固定烷基芳基腈1a，考察了溴代芳烃2上的取代基对反应的影响。从催化结果可以看出，芳环取代基的位置和电性对产物的对映选择性影响较小，ee值 最低83%，最高可达到94%。其它的溴代物如3-溴苯并噻吩、3-溴吲哚和2-溴噻吩等只能以低收率得到目标产物。此外，碘代芳烃也会导致收率低 （Scheme 3）。随后，作者对更多的烷基芳基腈类化合物和溴代芳烃类化合物进行了考察。从结果可以看出烷基芳基腈类化合物1上烷基取代基性质对催化结果影响较小，不管烷基部分是短链烷基取代基还是长链烷基取代基，都能以良好到优秀的对映选择性（81-91%）和中等到良好的产率（50-72%）得到目标产物。烷基芳基腈类化合物1上芳基取代基性质对产率影响较大，供电子取代基有利于产率提高，而对于贫电子或杂环取代基，只能以较低收率得到产物，如4e和4g。对产物4l-4o,添加剂HMPA表现出更高的对映选择性（Scheme 4）。

Scheme 3. 底物拓展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

Scheme 4. 底物拓展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了证明该反应的实用性，作者分别对产物3a、3f、4n进行了一系列的衍生。3a通过水解反应以63%产率和90%对映选择性得到酰胺类产物5a。3f通过格氏试剂加成和水解反应以71%收率和94%对映选择性得到酮类化合物5b。4n选择不同还原试剂可选择性生成醇类化合物5c或胺类化合物5d（Scheme 5）。

Scheme 5. 产物衍生。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者还对该反应的机理进行了研究。首先作者成功制备了二聚体中间体A。使用A和溴代萘作为底物，对添加剂进行了研究，结果发现，只有当添加剂LiHMDS和TMEDA同时存在时才能以最好的反应结果（89% ee）得到目标产物。当二聚体中间体A在LiHMDS和TMEDA作用下时，作者检测到中间体B的生成，中间体B在最佳条件下以类似的结果（89% ee）得到产物。综合以上信息，作者认为转金属活性物种是B，而不是A。本文作者受Gschwind等化学家工作的影响，把所有信息汇总起来，认为中间体B和cis-(L)₂PdCl₂之间的转金属化形成中间体C和epi-C是决速步骤，随后的2-萘三氟甲磺酸酯实验也间接证明了作者的设想（Scheme 6）。

Scheme 6. 机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

—— 总结 ——

本文作者成功实现了第一例过渡金属催化烷基腈化合物的不对称α-芳基化反应，高效构建了含手性季碳的腈类化合物，该腈类化合物的重要性在几个衍生实验中得到充分体现。更为难得的是作者还明确了立体选择性转金属化过程的活性物种。

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b11610

Palladium-Catalyzed Asymmetric α-Arylation of Alkylnitriles

J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 16240-16243, DOI: 10.1021/jacs.6b11610