据统计，药物化学领域中60%的碳碳键都是通过Suzuki-Miyaura偶联反应（即有机硼化物与有机卤代物的偶联）构建而成的。鉴于联芳基化合物广泛存在于各种药物分子及有机材料中（图1a），而传统的有机反应（比如亲核取代反应）是无法合成此类结构的，因此金属催化的芳基金属试剂与芳基卤代物的偶联反应就显得极其高效。在各种金属亲核试剂中，有机硼化物对水和空气相对稳定而且毒性较低，因此有机硼参与的偶联反应操作简单而且环境友好，这些优点更加凸显了Suzuki-Miyaura偶联反应的重要性。传统的Suzuki-Miyaura偶联反应需要过渡金属催化剂的参与（如Pd、Ni、Cu、Co、Fe等），其中Pd催化效率最高，应用范围最广（图1b）。但是，使用这些过渡金属催化剂也会带来一些问题，比如催化剂价格不菲（Pd）、对水和空气敏感，同时会在产物中残留，因此迫切需要发展无金属参与的偶联反应，这样就能从根本上避免金属催化剂带来的各种问题。 和金属催化剂相比，有机小分子催化剂价格低廉、对水和空气稳定，同时容易与产物分离，因此引起了广泛的研究兴趣。尽管有机小分子催化实现了不对称反应和惰性C-H键官能团化，但是要想实现芳基卤化物的活化仍颇具挑战。在此背景下，合肥工业大学的许华建教授课题组和安徽大学的于海珠教授课题组合作报道了一个有机胺催化的芳基硼酸与芳基卤代物的Suzuki-Miyaura偶联反应（图1c），成功地制备了一系列联芳基化合物。相关研究近期发表在Nature Catalysis 上。 图1. 研究背景及该文工作。图片来源：Nat. Catal. 作为模板反应，作者选择了芳基卤化物1和苯硼酸2作为偶联底物，碳酸钾为添加剂，邻二甲苯为反应溶剂于110 ℃下进行反应。作者首先尝试了在有机光催化领域应用广泛的4为催化剂。不出所料，4并不能催化该偶联反应。同样，三级胺5和二级胺6也无任何效果。但是，当有机碱7被选为催化剂时，目标偶联产物3的收率为41%。简单的邻甲基苯胺8及4-甲基-3-氨基吡啶9也能驱动该反应。但是，和8结构相关的肼10和二氨基化合物11对该反应则完全无效。在催化剂7的基础上，作者系统地探索了7中不同取代基对催化效能的影响。最终发现催化剂26的效果最优，当使用芳基氯化物1a作为偶联底物时，偶联反应的产率为93%；当使用芳基溴化物1b作为偶联底物时，偶联反应的产率为92%（图2）。 图2. 偶联反应的有机催化剂优化。图片来源：Nat. Catal. 在确定了最优反应条件后，作者对偶联反应的底物范围进行了考察（图3）。首先考察了苯硼酸的底物范围（图3a），结果显示普通苯环（3）及萘环（27-28）都能参与该反应。苯环上取代基的电子效应对该反应的影响并不明显，吸电子基团和给电子基团都能兼容该反应（29-41），同时还能耐受许多常见的官能团，例如三甲基甲硅烷基（32）、甲氧基（33）、三氟甲氧基（34）、卤素（36-38）、酯基（39）和烯基（40）。除了苯环外，呋喃环（42）及噻吩环（43）也能参与该偶联反应。关于苯环上的取代基情况，当对位和间位带有取代基时，反应仍能进行；但是该反应似乎并不适用于邻位带有取代基的苯硼酸。需要指出的是，与传统的Suzuki偶联反应相反，该偶联反应对于某些芳基氯代物的效果似乎要优于对应的芳基溴代物（比如33）。随后，作者评估了芳基卤代物的底物范围（图3b）。常见的官能团都能耐受该反应，包含氰基（44、48）、炔基（45）、烯基（46）、酯基（47）、硝基（49）、氨基（50、63）、醛基（51）、一级溴（52），CF2基团（53）、羰基（55）、呋喃（56）、噻吩（57）、吡啶（58、66）、喹啉（59）、嘧啶（60）、磺酰胺（61）以及氟原子（64）。和苯硼酸的底物范围不同，芳基卤化物的取代基位置则没有邻位这一限制。无论取代基在邻位（62、65）、对位（64）还是间位（67、68），相应的卤代物都能参与该偶联反应。 图3. 偶联反应底物范围。图片来源：Nat. Catal. 为了进一步探索该反应的实用性，作者将其用于许多药物分子的后期官能团化（图4）。结果显示许多复杂的药物分子都能以较高的收率（53%-90%）实现这一转化，例如降脂药（非诺贝特（69）、苯扎贝特（73）、氯贝特（74））、第二代抗组胺药物氯雷他定（70）、消炎药吲哚美辛（71）、抗疟药氯喹（72）以及抗痛风药苯溴马隆（80）。此外，该反应还能以中等至较高的收率（68%-83%）合成了几种含有呋喃的药物中间体（83、84、90），进一步突显了该反应的应用价值。 图4. 复杂底物的衍生化。图片来源：Nat. Catal. 接下来，作者对该反应进行了数十克级规模的制备（图5a）。结果显示反应仍能以67%的收率进行。在克级规模下，作者利用该反应实现了2-溴苯胺（93）与4-氯苯基硼酸（94）的偶联反应，以92%的收率得到95，后者与2-氯烟酰氯（96）反应得到了杀虫剂分子Boscalid（97，图5b），两步总收率为79%。类似地，从98和99出发，在标准反应条件下以87%的收率得到偶联产物100，后者经酯水解及酸化得到具有生理活性的分子Adapalene （101，图5c）。最后，作者利用该偶联反应，通过三步合成了蛋白酶抑制剂Ledipasvir（105，图5d）。 图5. 合成应用。图片来源：Nat. Catal. 为了进一步研究该反应的机理，作者进行了一系列实验。如图6a所示，当向标准反应条件下添加一系列自由基捕捉剂时，反应产率并未降低，从而证明了该反应并未经历自由基过程。随后，为了验证该反应是否经历了一个苯炔中间体过程，作者用氘代溴苯106进行了对照实验。结果表明原料中的五个D原子都被保留，从而证实了该反应并不是经历了苯炔中间体过程（图6b）。为了排除微量金属参与该反应的可能性，作者测量了所使用试剂中各种金属的浓度，结果表明所有常见金属（Mn、Co、Ni、Cu、Ru、Pd、Ir）的浓度都在ppb量级以下，而此量级的金属并不能催化反应。同时，作者还特意用Pd吸附剂进一步纯化了反应催化剂，结果表明纯化后的催化剂和纯化前效果相当。另外，作者也通过添加微量金属研究了反应的动力学（图6c），结果显示添加10 ppm量级的Pd、Fe和Ni对反应速率无影响，当添加100 ppm的Pd(OAc)2时，反应效率才有明显变化，从而说明了该反应并不是由于试剂中存在的ppb量级的金属催化剂引起。最后，作者进行了密度泛函计算（图6d），并结合各种实验结果提出了一个可能的催化循环。首先，两分子碳酸钾与苯硼酸及催化剂络合形成中间体Int3，随后该中间体通过过渡态Ts3-4形成中间体Int4，后者将催化剂解离而形成中间体Int5。在此阶段，溴苯进入反应循环之中，并通过中间体Ts5-pro形成最终的偶联产物。 图6. 反应机理研究。图片来源：Nat. Catal. 总结 在这篇文章中，许华建、于海珠等研究者报道了一个有机小分子胺催化的无金属参与的Suzuki-Miyaura偶联反应。和传统金属催化的Suzuki偶联反应相比，该反应无需金属和配体的参与。同时，该反应具有极广泛的官能团耐受性和底物普适性。虽然之前已经有报道声称发展了无金属参与的Suzuki偶联反应（J. Org. Chem., 2003, 68, 5660–5667），但是后来证明这些反应仍是由反应中残留的微量金属所驱动。为了排除这些可能的因素，作者做了一系列对照实验来证明该反应并非由微量金属引起的。考虑到金属催化的Suzuki-Miyaura偶联反应在工业上已经得到了大规模的应用，而在工业应用领域中金属催化剂的成本及分离使得无金属催化反应有特殊优势，从这个角度来讲，在效率相当的基础上，该反应有望在工业上得到应用。
Nat. Catal., 2021, 4, 71–78, DOI: 10.1038/s41929-020-00564-z
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