马氏规则只是Markovnikov灵光一现的猜想么？

马氏规则（Markovnikov's Rule）是基础有机化学最经典的经验规则之一，2019和2020年分别是俄国化学家Vladimir Vasil′evich Markovnikov在俄语和德语刊物上正式发表此规则的一百周年纪念。事实上，早在1869年，这一规则就已经被Markovnikov提出了。那么，Markovnikov是何许人也？此君原是俄罗斯喀山大学经济系的本科生（没错，他是跨界入坑化学的，这让无数想出坑的小伙伴情何以堪）。他的人生转折点是选修了另一位大神Butlerov（现代有机化学结构理论的创始人之一）教授的有机化学课。也许是因为大神的感召，学经济的Markovnikov开始迷上了化学，并在这段时间和Butlerov结下了深厚的师生之谊。在Butlerov建议下，Markovnikov 决定留校继续攻读硕士和博士学位，从此开始了足以改写有机化学历史的科研探索之旅。（论导师的重要性……）

图1. 俄国化学家Markovnikov（左）和Aleksandr Mikhailovich Butlerov（右）。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

一个多世纪后的2006年，化学家Hughes在Journal of Chemical Education 上提出了一个问题：“马氏规则真是Markovnikov经过深思熟虑后创立的？抑或只是他灵光一现的猜想？” Hughes有这种想法，是因为发现马氏规则并没有出现在Markovnikov文章正文中，而是在附录中，他甚至认为Markovnikov当年的文章杂乱无序，根本不符合现代期刊接收的标准。

为了解决这个历史“悬案”，近日，美国威斯康星州立大学欧克莱尔分校的David E. Lewis教授结合历史文献考据研究在Angew. Chem. Int. Ed. 上撰文发表了自己的看法，他认为马氏规则是Markovnikov通过实验探索、逻辑推理最终水到渠成而得，并非灵光一现的猜想。有趣的是，David E. Lewis教授凭借在有机化学领域所做的贡献曾获得过2019年Markovnikov奖章，所以这一研究也有着向有机化学先贤们致敬的意味。

图2. David E. Lewis教授。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

首先，David Lewis教授结合时代背景，调研了Markovnikov的一系列学位论文。当时有机化学界占据统治地位的是类型理论（Type Theory），该理论认为有机化合物来源于各种被氢取代的无机化合物。在这种背景下，Markovnikov的导师Butlerov教授正致力于优化类型理论，并构建新的结构化学理论。

1860年，投入师门的Markovnikov开始撰写kandidat论文（要说明的是，kandidat在当时的俄国略低于硕士学位，而如今却等同于博士学位），这是一篇44页的手写稿件，基本上以类型理论为依据，里面描述了亚乙基卤化物与草酸银在乙醚中于100 ℃下的反应，并观察到氯化物和溴化物的反应性存在显著差异。然而，限于当时的技术条件，Markovnikov对产物的分析并不是很清晰（图3）。

图3. Markovnikov 发表的第一个研究，显示亚烷基卤化物和醛基的关系。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

Markovnikov完成kandidat后并开始攻读Magistr Khimii学位（简称M. Khim.，可以看作是化学硕士，在当时的俄国获得这一学位后就可以参评副教授），这时情况发生了变化。作为Butlerov的得意门生，Markovnikov 参与到推动Butlerov新结构理论的研究中，该理论的核心是异构化和异构体的问题。所以 Markovnikov 选择“有机化合物的异构化”（On the Isomerism of Organic Compounds）作为 他的M. Khim.论文题目。

事实上，这篇论文的早期主要目标之一是显示德国化学家Kolbe支持的等效重量理论 (C = 6, O = 8, Mg = 12, S = 16, Ca = 20等) 应该被原子重量理论 (C = 12, O = 16, Mg = 24, S = 32, Ca = 40等) 所取代。使用现代原子重量理论，就可以解决当时让人迷惑不解的“双原子”问题，如等效原子理论下的C₂H₃（甲基）、C₄H₅（乙基）、C₆H₇（丙基）、C₈H₉（丁基）就能正确表示为CH₃、C₂H₅、C₃H₇、C₄H₉。

基于现代原子重量理论和Butlerov的结构化学理论，Markovnikov在他的M. Khim.论文中指出分子内原子位置的简单重排将会改变其基本性质。为此，他将实验聚焦于含异丙基化合物的合成上，并报道了以甘油为起点合成异丁酸，其间可能经历了当时未知的丙烯中间产物与氢碘酸的加成。Butlerov的结构理论预测C₃H₇I应该存在两个异构体，其中正丙基碘是已知的，而Markovnikov在论文中通过一系列化学反应证实了他获得的C₃H₇I事实上是异丙基碘。另外，他还报道了通过戊烯（1-戊烯）合成的C₆羧酸不同于当时已知的任何C₆羧酸（图4）。

图4. Markovnikov在攻读M. Khim.学位时所进行的一些研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

随后，Markovnikov于1865年提交了他的M. Khim.论文并获得通过。按照当时的职称评审规则，他开始了“升级打怪”的下一步——攻读Doktor Khimii 学位（简称Dr. Khim.，可以看作是高级博士学位，是当时俄国高校获得教授职位所必需迈过的门槛）。Dr. Khim.的研究对于Markovnikov来说又是一个转折点，他以异丁酸为研究对象延续了前面的结构化学理论工作，同时开创了反应区域化学（regiochemistry）研究，并发现异丁酸的溴化反应在100 ℃以下无法进行，且生成的唯一产物是α-溴酸，后者可进一步衍生为α-羟基羧酸。

当时化学界认为烯烃存在两个“未满足的亲和力（unsatisfied “affinities”）”，但对其在分子中的定位争论不休，如丙烯被推测存在四种可能的结构。直到1867年，Butlerov已经证实了不饱和化合物的两个未满足亲和力不可能在同一个碳原子上。Markovnikov 在此理论基础上，通过一系列实验设计证明了2-碘丙烯和烯丙基碘的结构不同（图4）。

图5. Markovnikov在攻读D. Khim.学位时所进行的一些研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

以今天的观点来看，Markovnikov在Dr. Khim.研究中的所有目标都指向区域化学，他还在论文中指出有机分子上的杂原子会活化位于同一个碳原子上的氢。为此，他设计了一系列丁酸和异丁酸的卤化反应和羟基化反应，并发现很多实验都倾向于形成α-卤代酸，这对他构建自己的经验规则起到了很大的推动作用。1869年，作为喀山大学化学系的副教授，Markovnikov提交了自己的Dr. Khim. 论文，并顺利完成了论文答辩。也正是在这篇论文中，他超越了导师Butlerov提出的H₂CCH₂CH₂型丙烯假设，并通过设计实验证明了丙烯的结构是H₂CCHCH₃（图5）。

图6. Markovnikov解析丙烯结构的实验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

Markovnikov在自己的一系列学位论文中，运用加成反应证明了烯烃中未满足亲和力位于相邻的碳原子上。此外，他还观察到向烯烃中添加亲电试剂会导致更多取代基产物出现——这是支持他双键模型的关键现象。运用他的双键模型，Markovnikov从另一个角度审视了他的研究成果，并发现加成反应总是将试剂更具负电性部分添加到取代较多的碳原子上。这正是马氏规则的雏形。

图7. Markovnikov 用于构建马氏规则的代表性加成反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

总结

David E. Lewis教授通过历史文献考据，为大家勾勒了Markovnikov大神更为清晰的画像：当时的他是一位思维开阔、逻辑性极强、博学多才且拥有深厚文献知识积累的青年学者，并卓有成效地解决了结构化学理论问题。论文中不仅有Markovnikov自己的实验结果，也有其他人的实验结果，这些代表性成果促成了他构建加成反应的经验规则。虽然Hughes教授认为马氏规则只是一个充满灵感的猜想，并且这种说法在当前有机化学圈和网络上颇有影响力，但Lewis教授的发现表明事实并非如此，马氏规则是Markovnikov在他的一系列学位论文研究中，经过一步一个脚印的实验探索以及环环相扣的逻辑推理最终才水到渠成地得出的。至于Hughes批评Markovnikov论文的杂乱无序，Lewis教授认为这是在用现代主义思维去评判历史事件，而历史所真正还原的则是一位伟大的有机化学先驱。