白藜芦醇（resveratrol）是一种具有重要生物活性的多酚类天然产物，同时，它也是保健品行业的“明星”，据统计每年与之相关保健品的总销售额超过 4千万美元。体外研究表明，白藜芦醇的低聚物（二聚体、三聚体和四聚体等）具有多种生物学效应，例如抗炎、免疫调节等。不过，白藜芦醇低聚物需要从植物原 料中提取和纯化，费时费力，这在一定程度上严重限制了与它们作用机制相关的研究。因此，白藜芦醇类天然产物的合成研究势在必行。目前虽然有一些方法报道， 但对于白藜芦醇的高阶低聚物的合成依然面临着诸多挑战，2011年，Snyder报道了一种新的合成方法：从二聚体的核心骨架来同系化，并以此合成了两个 白藜芦醇三聚体，这也是目前为止合成该类化合物唯一成功的策略（Nature, 2011, 474, 461-466）。 持久性自由基在活性自由基聚合制备有机材料的过程中不可缺少，但它在有机分子合成中的应用实例还鲜有报道。近期，密西根大学Corey R. J. Stephenson教授和渥太华大学Derek A. Pratt教授等人在Science上发表文章，利用持久性自由基和苯醌亚甲基化物中间体经过自由基过程立体选择性合成白藜芦醇四聚体nepalensinol B和vateriaphenol C。弱的碳碳键自发裂解和重组，使得转化过程中消旋的起始原料立体选择性地氧化二聚，这也很可能是该类天然产物的生源合成途径。白藜芦醇高阶寡聚物的高效合成，将促进阐明其作用机制的相关生物学研究。 Corey Stephenson教授（左）和Derek Pratt教授。图片来源：University of Michigan / University of Ottawa 产生白藜芦醇的生物体能够利用离域的酚氧自由基的反应性，合成的低聚物能以光学纯被分离出来。虽然仿生合成路径已有报道，但在实验室中复制合成仍然面临着区 域选择性、化学选择性和立体选择性的挑战，这是由于可能的自由基和苯醌基亚甲基化物中间体的暂稳性质所决定的。如果能够让这些中间体再持久一些，或许就可 以利用生源合成的有效性了。Stephenson教授课题组曾提出了如下的合成设想：从白藜芦醇类化合物1出发，氧化形成较稳定的苄位持久性自由基，然后自发形成新的碳碳键，再以两种不同方式的傅克反应成键，环化形成两种二聚体quadrangularin A (2)和pallidol (3)（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 3754-3757）。在这篇Science中，作者则是期望从白藜芦醇的另一种二聚体e-viniferin (6)出发，先氧化形成持久性自由基，再发生类似的成键和环化，形成四聚体nepalensinol B (7)和vateriaphenol C (8)（图1）。 图1. 白藜芦醇低聚物的合成设计。图片来源：Science 这一设想也面临诸多挑战：（一）消旋的e-viniferin (6)有(+)和(-)两种光学异构体，它们在二聚的时候会有自身二聚和交叉二聚两种形式，有可能会形成多个异构体；（二）二聚时会产生两个新的手性中心，中间体5中包含的手性中心多达6个；（三）中间体5分子内环化时有多种环化模式，如对称的（2×5-exo-trig、2×7-exo-trig和2×8-exo-trig）以及非对称的（5-exo-trig/7-exo-trig和5-exo-trig/8-exo-trig）。 在本文有效合成白藜芦醇四聚体的过程中，关键就是识别和严格表征二聚体4a/4b和四聚体5a/5b的对苯醌亚甲基中间体以及他们的酚氧自由基。 在对白藜芦醇二聚体的研究中，作者发现中间体4a是以meso和DL以4:3的比例存在的两个非对映异构体，都可以几乎定量的异构化为反式-反式的二氢化茚化合物9。虽然得出这样的结论很容易：DL-4a异构化后立体无规地插烯质子化从而实现差向异构化，但从假定的中间体出发在同样条件下反应并没有检测到9，因此作者推测这有可能是另一种机理：通过碳碳键均裂后重组从而平衡实现异构化。 图2. 中间体4a的环化图片来源：Science 双对苯醌亚甲基自由基的苯溶液室温下产生了电子顺磁共振谱，这和预测的从1a产 生的酚氧自由基的谱图是完全一致的。那些模拟的超精细耦合常数和文献报道的数值以及DFT计算数值也都是完全吻合的。通过温度-平衡常数线性图以及温度- 吸收波长图像等手段，可以设想最初的自由基偶联产生了非对映异构体混合物，然后在溶液中经由键的断裂和重组快速平衡为热力学稳定的产物。 图3. 4a中间体的表征图片来源：Science 为了验证这个假设，作者设计了如下实验：从消旋的醛化合物10出发，和带有取代基的磷叶立德先发生wittig反应，得到二聚体6a和6b。从6a和6b出发，在碱KHMDS和铁氧化剂的作用下，先形成较稳定的持久性自由基，然后自由基链接形成新的碳碳键，得到dr为19:1的化合物5a和5b，再在三氟化硼-乙醚条件下，分别以两种不同形式发生傅克反应关环，一种是7-exo-trig关环，以两步60%的收率得到四聚体vateriaphenol C (8) 和 hopeaphenol (15)，另一方面，同样是三氟化硼-乙醚条件，以5-exo-trig方式关环，两步75%的收率得到四聚体nepalensinol B (7)（图4）。 图4. 13步合成白藜芦醇四聚体。图片来源：Science —— 总结 —— Corey Stephenson教授和Derek Pratt教授等人仅以13步的最长线性步骤就完成了白藜芦醇四聚体nepalensinol B (7)和vateriaphenol C (8)的全合成，总产率分别为5.1%和1.1%。其中的关键就是应用了热力学控制的手性可控的持久性自由基二聚反应，这条高效的合成策略对白藜芦醇类天然产物低聚物的合成和进一步的生物活性研究具有重要意义。 https://science.sciencemag.org/content/354/6317/1260 Synthesis of resveratrol tetramers via a stereoconvergent radical equilibrium Science, 2016, 354, 1260-1265, DOI: 10.1126/science.aaj1597
标签： 自由基
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