还原偶联可以不用过渡金属？因为这种硫盐

砜，可以调节药物分子的稳定性、脂溶性和代谢性，是药物设计开发中的重要官能团，其中以C(sp³)−C(sp³)砜尤为独特。图1所示的这些C(sp³)−C(sp³)砜分子都是已经在临床上广泛应用的药物或极具潜力的苗头化合物。但是，传统的C(sp³)−C(sp³)砜要经历恶臭的硫醇（H₂S是臭鸡蛋气味的剧毒气体，C1甲硫醇是烂菜心气味的有毒气体，C2乙硫醇是世界上最臭的物质，C8辛硫醇是特殊臭味的高度可燃液体，C10癸硫醇是烤焦的死鱼皮味，芳硫酚多是恶臭麻痹中枢神经的化合物）来构建硫醚，再通过强氧化剂氧化获得砜。氧化态升高的消耗带来环境不友好，强氧化剂的使用带来敏感基团不兼容，这些都严重阻碍了这一化学的发展与应用。因此，发展一种绿色可持续发展的高价硫偶联化学，将为药物发现快速获得多样性分子库带来契机，也会为偶联类药物链接带来突破。

图1

华东师范大学姜雪峰课题组秉承“从无机硫向有机硫转化”的理念，在“平行氧合态引入高价硫”方面（Org. Chem. Front., 2020, 7, 3956.），实现了一系列高价硫试剂化学规律的探索与应用（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 8907; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 1346; Green Chem., 2020, 22, 8238; Green Chem., 2020, 22, 322; Chin. J. Chem., 2020, 38, 1521; ChemSusChem, 2019, 12, 3064; Green Chem., 2018, 20, 5469; Org. Lett., 2017, 9, 4916）。然而，两个sp³碳之间直接引入高价硫挑战重重：1）不同烷基碳之间的轨道能级差异小，难于区分，易自偶联；2）烷基与金属形成中间体后，易β-H消除，易自淬灭；3）与第三组份高价硫的对接，不易控序，链接难区分。

偶联反应里，还原偶联看起来十分方便直接：不用做预官能化，大量多种商业可得的卤化物，组合一个高活性金属单质还原剂，就可以获得高效连接。但问题也正出在这个金属单质还原剂上，这一大大过量还原试剂的使用，让本来十分便捷高效的反应变得无法宏量应用于生产。还原偶联反应中能否发展一种不使用金属单质还原剂的体系呢？该小组经过长期对含硫无机盐的积累发现，焦亚硫酸钠具有独特而满足此需求的性质：基态时，硫的p轨道上有一对孤对电子，并拥有可跃迁的空轨道；激发后，一个电子可以越迁至d轨道形成双单电子态，同时空轨道也可以接受单电子，表现出稳定SOMO受体的双性特征。正是运用焦亚硫酸钠的这种双性特征，一方面避免了对过渡金属催化剂和金属单质还原剂的高活性物种的需求，另一方面作为链接子也同时实现了区分度较小不同烷基碳与高价硫之间的交叉偶联。他们采用甲酸钾，这种安全、稳定、无污染的清洁氢源，介导烷基卤化物产生自由基，可控耦合焦亚硫酸钠缓慢释放出的二氧化硫稳定SOMO受体，获得烷基砜自由基。基于硫比碳更高的电负性、甲酸盐比金属还原剂更可控的单电子释放性，实现了甲酸盐选择性还原亚磺酸自由基而避免还原烷基自由基。还原后获得的亚磺酸盐负离子与碳氧键的高占有π*轨道（不会被单电子还原）烷基磺酸酯发生亲核取代，即可得到三组分交叉偶联产物。无过渡金属催化剂和非过渡金属盐的诱发体系成功地避免了烷基间的偶联、自偶联副产物，同时，烷基卤化物与烷基磺酸酯的性质特征也解决了自偶联砜副产物的形成（图2）。

图2

采用这一策略，他们实现了SO₂作为链接子的模块化、组装式交叉烷基砜构建，可以实现多敏感官能团含砜类分子的高兼容性构建。杂环、稠环、中大环和氨基酸等结构单元均可高效兼容该体系。不仅实现了分子间烷基的相互链接，还可实现分子内环状砜的构建；即使是C(sp³)−C(sp³)还原偶联反应中具有挑战性的二级烷基卤化物，仍然可以高效实现（图3）。

图 3

尤其需要指出的是，利用无机焦亚硫酸钠作为链接子，该策略可以用于复杂药物后期修饰、生命分子多样性链接。例如，药物胆酸衍生物和奥沙普秦衍生物分别链接于四氢吡喃；胆酸链接于脱氢表雄酮；芘链接于葡萄糖；雌酮链接于L-酪氨酸；L-酪氨酸、亚油酸分别与二肽之间的链接等等。为偶联复合型药物的发展提供了一种链接选择的方式（图4）。

图4

CCS Chem., 2020, DOI: 10.31635/ccschem.020.202000638