肽是重要的生命物质之一，在生命过程中扮演着极其重要的角色。它不仅影响着生物体内诸多的生理生化过程；同时，肽作为极具药用价值的物质已经造福人类。近年来，越来越多的多肽药物获批进入临床研究，多个肽类药物成为“重磅炸弹”级的药物。然而，肽自身的结构以及对酶的敏感性，使得多肽药物在临床治疗中仍然受限。改善肽类药物的化学和酶解稳定性、提高生物活性的主要策略就是进行化学修饰。而相对于从头合成，对活性肽直接进行后期修饰可达到事半功倍的效果。
近些年，有关多肽后期选择性修饰有了快速的发展，但大部分工作集中在亲核的氨基酸残基，如Cys、Lys、Trp、Tyr等。近日，兰州大学王锐院士团队发展了一种温和的基于脱氢丙氨酸（Dha）和C,N-偶氮甲碱亚胺的1,3-偶极环加成策略，实现了Dha以及含有Dha多肽的高选择性修饰。该方法可以通过改变Dha氮原子上保护基的数目（单保护基或双保护基）对反应进行不同类型的加成调控。特别是，该方法在传统液相反应和固相多肽合成中均能适用，为后续的组合高通量药物筛选提供了新的工具。
该方法温和绿色、操作简便，无需任何催化剂或添加剂，仅需加入反应所需的溶剂，且对大部分溶剂都有很好的兼容性。Dha氨基上双保护基时，反应能以优秀的产率和区域选择性获得正常电子需求（normal electron-demand）的环加成产物。值得一提的是，Dha氨基末端双保护的六肽固载在树脂上也能被修饰。
Dha氨基上为单保护基时，各种氨基酸组合的序列都能以中等到优秀的产率得到反电子需求（inverse electron-demand）的环加成产物。携带有荧光基团、药物分子和寡肽的偶极子可对含有Dha的肽进行修饰，实现目标肽分子的荧光标记、多肽-药物偶联物（PDC）及肽-肽偶联物（PPC）构建。有趣的是，结构较为简单的加成产物可以通过柱层析将非对映异构体分离。
同时，由活性肽Apelin-13、PFRP-1(Human)和Kemptide衍生的含有Dha的靶肽可在固相树脂上被修饰，并且以可观的分离产率得到修饰产物，为后续的多肽分子“深度”构效关系研究提供了平台。
总之，该策略条件温和，底物适应性广，对于多肽后期多样性修饰提供了一种快速简便的方法，有望为多肽药物“深度”构效关系研究提供一种新的工具。这一成果最近发表在Angewandte Chemie International Edition 上，兰州大学博士研究生包广军、硕士研究生王鹏和中山大学博士后李国锋为文章共同第一作者，兰州大学王锐院士和孙旺盛副教授为共同通讯作者。
Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202012523
标签： 偶极环加成
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