α-亚甲基-β-环丙内酯dyotropic重排反应构建α-亚甲基-γ-丁内酯

α-亚甲基-γ-丁内酯（α-methylene-γ-butyrolactone，MBL）是有机化合物中常见的一种结构单元，广泛存在于众多活性天然产物以及药物分子结构中（图1）。作为一种Michael反应受体，α-亚甲基-γ-丁内酯可与生物大分子通过1,4-共轭加成反应形成共价键，进而影响其生理功能，被视为一类重要的具有共价结合模式的“药效团”。传统构建此类结构的方法主要依赖于环化和环加成反应，在产物结构多样性和化学、立体选择性控制方面均存在不足之处。近日，清华大学唐叶峰教授课题组发展了一种新颖高效的α-亚甲基-β-环丙内酯dyotropic重排反应，以较高的化学选择性和立体专一性实现了不同取代类型α-亚甲基-γ-丁内酯的多样性合成，相关成果发表于Angew. Chem. Int. Ed（2020, DOI: 10.1002/anie.202013169）。  

图1. 含有α-亚甲基-γ-丁内酯结构单元的一些重要天然产物和探针分子  

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

前沿科研成果：环张力驱动的α-亚甲基-β-环丙内酯dyotropic重排反应构建α-亚甲基-γ-丁内酯  

Dyotropic重排反应最早由Reetz教授在19世纪70年代发现并定义（Angew. Chem. Int. Ed. 1972, 11, 129-130; Angew. Chem. Int. Ed. 1972, 11, 130-131）。在过去的40年里，Mulzer, Brüntrup, Black和Romo等课题组对该反应进行了相关研究。研究表明，不同取代的β-环丙内酯进行dyotropic重排反应时，相邻的C4-O1和C5-R1键呈反式共平面排列且同时互换其位置（TS，图2），从而得到对应的扩环产物，且这一过程一般遵循协同反应机理。2012年，唐叶峰课题组报道了3,4-顺式二取代-β-环丙内酯dyotropic重排反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 6984 –6988）。由于底物C-3和C-4顺式取代基的存在，为了最大程度地减少C3- R³与C5位取代基的相互作用，只有与C4-O1键呈反式共平面的C5-R1键才能发生迁移，以高度的化学选择性和立体特异性生成3,4,5-三取代-γ-丁内酯。利用这一反应，通过后续的转换可以合成一系列含有α-亚甲基-γ-丁内酯结构的倍半萜天然产物（图2）。  

图2. dyotropic重排反应的历史发展  

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

从合成的原子经济性角度而言，利用α-亚甲基-β-环丙内酯dyotropic重排反应是合成具有α-亚甲基-γ-丁内酯结构类天然产物（如xanthatin）最直接高效的策略之一。然而，这一重排反应从未被探究，存在的主要挑战性为：1）底物具有更高的环张力，更易发生开环反应。由于亚甲基的存在可以形成稳定的烯丙基阳离子，加速了开环反应的发生；2）容易发生C-O键断裂、Michael 加成反应和脱羧反应等不可控副反应；3）若发生dyotropic重排反应，迁移基团的选择性（H或C）存在不确定性（图3）。  

图3. α-亚甲基-β-环丙内酯dyotropic重排反应的难点  

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

作者首先以环己基取代的α-亚甲基-β-环丙内酯作为标准底物进行了条件优化，在Lewis酸EtAlCl₂参与下，以74%的收率得到H迁移的重排产物α-亚甲基-γ-丁内酯。在最优条件下考察了C5位不同取代的α-亚甲基-β-环丙内酯底物（图4）。研究发现，在整个反应中不同的底物均能以优秀的收率得到对应的产物，不同取代基表现出较好的迁移规律（芳基>氢>烷基）：1）C5位同时存在烷基和氢时，均发生H迁移得到螺环产物；2）C5位同时存在氢和芳基时，优先发生立体专一性芳基迁移，3）C5位是二芳基取代时，富电子的芳基优先迁移；4）C5位为季碳取代时，发生芳基或烷基迁移。  

图4.  底物适用范围研究  

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

进一步研究发现，C4位为季碳取代的α-亚甲基-β-环丙内酯底物，同样适用于该重排反应，在最优反应条件下分别发生H或芳基迁移得到对应的α-亚甲基-γ-丁内酯（图5）。  

图5.  C4位季碳底物适用范围研究  

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

此外，利用该方法还可以合成一系列α-亚烷基-γ-丁内酯（图6），进一步显示出其广泛的底物普适性。
 

图6.  α-亚烷基-β-环丙内酯底物范围研究  

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

作者通过计算化学和实验手段对不同取代类型底物的重排反应机理进行了深入研究。结果表明，大多数反应表现出协同不同步的特点，而部分反应（比如芳基迁移）则可能采用分步机理，这一现象与传统β-环丙内酯dyotropic重排反应通常遵循的协同机理明显不同（图7）。  

图7.  反应机理计算研究  

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

最后，作者发现不对称底物在进行该重排反应时，和原料相比较产物的ee值有所下降，这一结果从侧面说明了该重排反应存在一定的分步机理，与计算结果完全一致。此外，利用该重排反应还可以合成一系列天然产物骨架和类似物（图8）。初步的抗肿瘤活性研究表明，其中一些化合物对多种肿瘤细胞具有显著的抑制活性（IC₅₀ = 1-5 μM），可作为先导化合物或探针分子应用于生物医学当中。  

图8.  不对成底物的重排和天然产物骨架的合成  

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

综上，作者系统研究了不同取代类型的α-亚甲基-β-环丙内酯dyotropic重排反应，在反应中不同取代基的底物表现出较好的迁移规律（芳基>氢>烷基），使得反应产物取代类型和立体化学可调可控。作者完成了7种取代类型、超过90个α-亚甲基-γ-丁内酯的合成，包括一些天然产物、天然产物核心骨架或类似物以及化学探针分子，充分展现了该方法的普适性和实用性。  

研究工作实验部分由已毕业博士生雷小强完成，理论计算部分由北京大学化学与分子工程学院杨震课题组已毕业博士生李元鹤完成，生物活性数据由清华大学药学院王戈林课题组博士生齐晨完成。该研究工作得到了国家自然科学基金（21772109，21971140），国家创新药物重大科技计划（2018ZX0971100-005-007、2017ZX09101002002-001-001）和佛山-清华创新专项基金（FTISF）的资助。