右手螺旋1:1杂化 α/Sulfono-γ-AA肽作为蛋白质-蛋白质作用抑制剂

在寻找和设计可以与重要的生物学靶标结合，尤其是可以识别大﹑平坦且不连续界面的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）的分子中，多肽化合物占有重要地位。但是，天然肽由于其固有的缺点（如对蛋白水解降解的敏感性）而被认为在治疗的应用性开发上还有缺陷。为了解决该问题，非天然序列的特异性拟肽或许可以成为可行的替代策略。对比天然多肽，拟肽不仅可以保留或模拟天然肽的折叠域，同时也显示出独特的结构和功能。例如，由于易于引入不同种类的侧链官能团，拟肽具有更丰富的化学多样性；非天然的骨架增加了酶解稳定性，从而使其生物利用度增加；此外，拟肽化合物可以模拟多肽和蛋白质的一级、二级和三级结构，并且可以通过合理的设计来提高它们在生物医学中的潜在应用。因此，开发新型的拟肽药物，具有重要的意义和前景。

图1. 1:1杂化的α/Sulfono-γ-AA肽的化学和晶体结构。

2011年，南佛罗里达大学蔡健峰教授团队首次报道了一种新型拟肽γ-AApeptide。该拟肽基于手性PNA的骨架结构，通过引入不同的侧链取代基，使其兼具高度的酶解稳定性和化学多样性。十年来该团队一直致力于开发此类拟肽的功能和应用，并在2017年构造了γ-AApeptide的亚类——磺酰基-γ-AApeptide。已发现的磺酰基-γ-AApeptide肽具有一系列独特的二级螺旋结构，通过分子内氢键和磺酰胺基在分子骨架中的弯曲性质而稳定存在，且使得它们在溶液中极好的保持了类似α-螺旋折叠倾向。所以，磺酰基-γ-AApeptide 成为了可以模拟蛋白质的螺旋结构并破坏药物相关的PPI的理想候选物。在过去的两年中，该团队已成功的将具有4₁₄左手螺旋结构的磺酰基-γ-AApeptide应用于破坏多种α-螺旋介导的蛋白质-蛋白质相互作用中。但是，鉴于用左手螺旋模拟右手α-螺旋的局限性，他们也尝试使用具有右手螺旋结构的1:1杂化α/Sulfono-γ-AA Peptide参与阻断蛋白质-蛋白质相互作用。先前的结构研究表明1:1杂化的α/Sulfono-γ-AA肽采用稳定的右旋4₁₃风车形螺旋（图1），螺距为5.34 Å，这与α螺旋非常相似（螺距为5.4 Å），故而该类杂化拟肽可能会是潜在的抑制PPI的一类新型螺旋模拟物。为了验证这一设想，他们选择了p53-MDM2和p53-MDMX作为模板，通过模拟PPI结合的重要位点，以评估这一想法的可行性(图2)，并采用细胞、体外实验与HSQC NMR相结合的手段评价该类1:1杂化α/Sulfono-γ-AAPeptide的活性。这一想法为今后更多蛋白质相互作用拟肽抑制剂的开发奠定了基础。

图2. p53 α-螺旋（紫色）与设计的1:1 α/Sulfono-γ-AA肽（蓝色）重叠图。

该成果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，由南佛罗里达大学蔡健峰教授团队、Moffitt癌症中心陈建东教授团队以及南佛罗里达大学Daughdrill教授团队共同完成。