氮杂环卡宾与铜共催化水杨醛与氮杂环丙烷的[4+3]环加成反应，合成1,4-苯并氧氮杂环庚-5-酮类化合物

1,4-苯并氧氮杂环庚类化合物是一类具有广泛生物活性的重要化合物，其作为一种重要骨架广泛应用于很多药物分子中（Figure 1）。近期，中国科学院化学研究所分子识别与功能重点实验室叶松研究员课题组发表了在氮杂环卡宾和铜共催化下，从氮杂环丙烷和水杨醛出发得到一系列1,4-苯并氧氮杂环庚-5-酮类化合物的研究（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03026）。  

（来源：Org. Lett.）  

近年来，氮杂环卡宾作为一类重要的有机催化剂，在合成碳环及杂环化合物方面取得了重要进展。虽然氮杂环卡宾催化小环化合物的开环研究已经发展的比较成熟，但是卡宾催化形成的活泼中间体与小环化合物的反应只有几例报道。另外，氮杂环卡宾与过渡金属的共催化反应也是一种新兴的化学转化策略。基于文献调研，作者利用卡宾与铜共催化的策略，实现了水杨醛与氮杂环丙烷的[4+3]环加成反应，进而得到一系列取代的1,4-苯并氧氮杂环庚-5-酮类化合物（Scheme 1）。  

（来源：Org. Lett.）  

以对甲苯磺酰保护的氮杂环丙烷和水杨醛为模板底物进行条件优化，作者发现反应在35 ^oC时，氮气氛围下，Cu(MeCN)₄PF₆ (5 mol%)，L1 (6 mol%)，卡宾前体盐 A2(10 mol%)，Cs₂CO₃(1.5 equiv)，DMSO溶剂中可以取得最好结果。  

（来源：Org. Lett.）  

在最优条件下，作者考察了反应的普适性，水杨醛羟基邻、间和对位具有不同位阻和电性取代基时，均不影响反应的发生。羰基邻位有大位阻溴代时则会明显降低目标产物收率，双氯取代的底物也能获得中等收率的产物。对于氮杂环丙烷部分，苯环上不同位置具有不同电性和位阻的取代基的底物都能以良好的收率得到目标产物。2-苯并呋喃取代的氮杂环丙烷和磺酰基保护的氮杂环丙烷也能顺利地发生反应，收率良好。然而，苯甲酰基保护的氮杂环丙烷和2-甲基取代的氮杂环丙烷均不能得到目标化合物（Scheme 2 和 3）。  

（来源：Org. Lett.）  

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随后作者将反应的规模放大到克级，收率略有提升。产物3aa可以被硼烷还原，以89%的收率得到衍生化产物4（Scheme 4）。  

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在反应中，作者发现该反应具有优秀的区域选择性。为探究其原因，作者进行了以下实验：当没有卡宾存在时，以2:1的比例得到两种开环产物5a和5a’，这一结果说明卡宾与水杨醛的反应先于水杨醛直接与氮杂环丙烷的加成。水杨酸甲脂与氮杂环丙烷的反应结果进一步证明了这一结论（Scheme 5）。另一方面，当使用光学纯的(R)-2a时，产物为单一构型的(S)-3aa，产物得到X-射线单晶衍射确证（Scheme 6）。  

（来源：Org. Lett.）  

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在以上实验基础上，作者提出了可能的反应机理，唑盐在碱的作用下游离出卡宾；在氧化条件下，卡宾与水杨醛加成后形成酰基唑中间体，与铜活化的氮杂环丙烷发生亲核取代反应，最后酰胺化得到目标产物，再生出卡宾，完成催化循环（Figure 2）。  

（来源：Org. Lett.）  

小结：作者实现了水杨醛和氮杂环丙烷在氮杂环卡宾与铜共催化体系下的[4+3]环加成反应，合成一系列1,4-苯并氧氮杂环庚-5-酮类化合物。该反应具有优秀的区域选择性，收率中等到良好。其中，路易斯酸铜和卡宾与水杨醛的加合物在区域选择性上起到了重要作用。  

相关工作发表在期刊Org.Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03026）。该论文通讯作者是中国科学院化学研究所张春林助理研究员和叶松研究员，第一作者是博士研究生韩有风，该论文作者为：You-Feng Han；Zhong-Hua Gao；Chun-Lin Zhang；Song Ye。  

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.0c03026