Tronocarpine的全合成

伞房狗牙花（Tabernaemontana corymbosa）产生的次生代谢产物，特别是骨架复杂的单萜类吲哚生物碱具有抗癌活性，例如vobasinyliboga型双吲哚生物碱和chippiine型吲哚生物碱。Tronocarpine（1，Figure 1）是由Kam课题组于2000年分离得到的chippiine型生物碱，其结构特征在于含有一个包含六元和七元内酰胺的五环骨架、三个手性中心（包括与吲哚C2位相邻的季碳中心）、半胱氨酸部分和α,β-不饱和酮。2020年，韩福社课题组以色胺为原料首次完成了(+)-1的不对称全合成，其通过不对称Michael/aldol反应构建氮杂双环[3.3.1]壬烷母核并在合成早期构建出五环骨架。近日，日本德岛大学Atsushi Nakayama和Kosuke Namba等人通过新的合成策略完成了tronocarpine（1）的简洁全合成，该成果发表于近期Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202009966）。

Tronocarpine的合成策略如下：若可以合成包含1中所有碳单元的α,β-不饱和醛3或其等价物，则可以通过分子内aldol/内酰胺化串联反应构建出氮杂双环[3.3.1]壬烷母核（4，Figure 1）。随后，将叠氮化物还原并形成七元内酰胺得到五环化合物2。此外，羟基的1,3-重排再氧化可以快速得到1。该策略还可以用于从4合成具有氮杂双环[3.3.1]壬烷母核的其他chippiine型生物碱。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以已知的1,3-二羰基衍生物5和α,β-不饱和酯6为原料（Scheme 1），二者经偶联、氢化还原得到吲哚三酯(±)-7。利用2-溴-1,1-二甲氧基乙烷在吲哚的C3位引入二碳单元得到溴化物8，再叠氮化得到叠氮化物9，其端位酯经DIBAL还原得到醛10。然后，通过Mukaiyama aldol反应条件引入双碳侧链，得到不可分离的非对映异构体混合物醛11（35%）以及N-半缩醛11a和二甲基乙缩醛产物11b（11a+11b，25%），再通过Amberlyst^®15将11a和11b的混合物转化为11（86%），从而得到串联环化前体。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

得到醛3的合成等价物11后，作者研究了11的串联环化。将11进行一锅法串联环化（分子内aldol反应和六元/七元内酰胺化），以70%的收率得到含tronocarpine骨架的五环化合物2（E/Z=10:1），该串联环化反应过程如下所示（Figure 2）：11经Na₂CO₃处理发生β-消除形成α,β-不饱和醛3，将反应混合物加热至40 ℃引发分子内aldol反应，该反应可能无法控制C16位的立体化学，并且会生成trans-12和cis-12（1:1）混合物，C21位羟基的立体化学也应该是混合物。对于trans-12，C14位的吲哚氮与酯基之间的距离太大而不能形成内酰胺；由于反应位置之间的距离短，C21位差向异构体cis-12A和cis-12B能够形成六元内酰胺得到四环化合物4A和4B。随着cis-12的内酰胺化，平衡将从trans-12转向cis-12，最终都转化为4A和4B。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

构建出氮杂双环[3.3.1]壬烷骨架后，作者通过H₂-Lindlar催化剂依次将4A和4B的叠氮基转化为伯胺得到13A和13B，然后加入Na₂CO₃促进七元内酰胺化形成五环化合物2和2'，通过NOESY确定了C21位立体化学。随后，作者通过密度泛函理论（DFT）计算比较了2及其差向异构体2'的C21位之间的热力学稳定性。计算结果显示2比2'稳定1.4 kcal/mol，这与实验结果完全一致，表明aldol/retro-aldol反应可以通过四环醛14在2和2'之间发生，使差向异构体2'完全转化为更稳定的化合物2。

快速构建出tronocarpine骨架后，作者尝试进行官能团转化，从2合成1（Scheme 1）：通过双(三氟甲烷)磺酰亚胺处理2使羟基发生1,3-重排（C21→C19），然后将C3位内酰胺还原得到伯醇15，再经Dess-Martin氧化和酸性处理得到tronocarpine（1），其光谱数据与文献报道的数据完全一致。

完成(±)-1的全合成后，作者研究了其不对称合成的可能性（Scheme 2）。由于C16位季碳中心的立体化学受C14位的立体化学控制（Figure 2），作者尝试合成C14位对映异构体富集的三酯7。首先，通过手性膦或手性胺催化剂进行5和6之间的不对称共轭加成，但未发生偶联反应。在Morita-Baylis-Hillman型反应中，只有三丁基膦可以催化该反应，而常见催化剂（如DMAP和DABCO）不影响该转化。接下来，作者尝试了三酯7的酶促动力学拆分。经过大量研究发现，通过Novozyme 435进行酶促动力学拆分可得到预期的水解产物7S，将其酯化即可得到对映体富集的三酯(+)-7，其ee值为81%。通过对(±)-1的手性拆分，作者分别得到光学纯的(+)-1和(-)-1。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

结语：  

Nakayama和Namba等人通过串联环化构建具有氮杂双环[3.3.1]壬烷母核的tronocarpine（1）的五环骨架，并从5出发以3.05%的总收率实现了(±)-tronocarpine（1）的简洁全合成。关键的串联环化步骤包括：i）β-消除，ii）分子内aldol反应，iii）六元内酰胺化，iv）叠氮化物的还原，v）七元内酰胺化，均可以一锅法操作进行。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202009966

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