化学合成分离自动化的“另类”思路

从近代化学诞生到如今，化学家们开发的合成方法越来越多，人名反应的书也越出越厚，但在实验室里跑反应却与数十年甚至上百年前没什么大变化——想想那些试管、烧瓶、Schlenk瓶……曾经听过不少小伙伴开玩笑，称化学实验是典型的“劳动密集型产业”，开个反应需要花费大量人力，涉及许多手工操作。数个反应同时开，或者一个反应涉及多个步骤，那常常是多个瓶子一起摇、多个柱子一起过，这几乎是化学科研党的生活日常。不少人也因此常常自嘲，称自己是“人肉过柱机”。

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常见的间歇式反应，如果是多步则几乎每步需要分离纯化中间体并加入新反应物，费时费力，在放大时不易重复和控制，难以适应自动化和产业化的节奏。因此，化学家近年来发展了一些反应自动化方法，这些方法基于集成的间歇式反应器或流动化学（flow chemistry）设计，特别是后者发展迅猛，逐渐成为加快反应速率、分离目标产物、减少杂质、提高总产率、实现自动化控制的不二法门，不仅是各类顶刊的常客，甚至还被化学家们选为“十项将改变世界的化学创新”。不过，理想很丰满，现实却很骨感。流动化学设备除了成本普遍较高之外，还有一个最大的特点——复杂，要想让它顺利工作起来，需要提前做大量的工程工作来进行设置、调试和控制。

流动化学反应器。图片来源：Chem. Rev. ^[1]

让化学合成和分离自动化，还有别的路可走吗？答案当然是“有”。

近日，韩国国立蔚山科学技术院（UNIST）Bartosz A. Grzybowski教授课题组提出了一个略显清奇的“另类”思路——“同心液体反应器”系统——来实现化学合成和分离自动化。他们将多种（通常约10种，有时超过20种）密度不同且不混溶的液体（至少相邻液体不混溶）滴加到一个旋转的容器中，离心力会使得这些液体形成同心圆状的多层，密度大的在外而密度小的在内，每层厚度可低至150微米，便于化合物扩散。通过控制旋转加速或减速，还可以进行快速混合操作。此外，每层都可以单独控制，从而可以在旋转过程中添加试剂、采样甚至去除整个层。利用这套反应系统，他们完成了药用有机小分子的多步合成、酸碱萃取分离等应用，证明了该系统的实用潜能。相关论文发表在Nature 上，并被选为当期封面。

当期封面。图片来源：Nature

方法的灵感，来自于简单的不混溶液体柱。有点类似于鸡尾酒，不混溶的液体根据密度不同而分层。如果在多层柱的不同液层中添加适当的反应物，或许可以设计出连续的层间化学反应器。不过，如果要保持液体柱稳定，需要足够厚的液层，这会导致试剂扩散时间过长。如何能让液层变薄呢？答案其实很简单，把液柱横过来转——于是，“离心机”登场了。

旋转的不混溶液体柱。图片来源：Nature

不混溶的液体，按密度大小顺序，滴加到改装后的离心机转盘上的容器中。包括水相（W），含有不同浓度的钨酸钠（SPT）、偏钨酸钠（SMT）或氯化铯（CsCl）；有机相（四溴甲烷TBM、二溴甲烷DBM、1,4-二溴丁烷DBB和正癸烷D），含有不同颜色的有机色素，密度的细微差别决定了它们不同的位置，密度较高的物质在外层旋转，而较低的则在内层。通过对液体的筛选和控制，可以组装起20层以上的稳定液层。液体在离心机5400 rpm转速下，各层保持稳定，随着时间的推移，没有交叉污染。

旋转的同心液体层。图片来源：Nature

在旋转容器中，受到表面张力的离心力的作用，液体层厚度可以保持在150微米，而理论上可达到数十微米。在恒定转速下，液体受转动的影响，层间传输过程是纯扩散的，非常缓慢。不过，通过周期性地减速和加速调节，可以使层变形并产生剪切力，在层边界附近进行混合和乳化，而不会破坏整个叠层结构。最终，在数秒内实现层间的快速的输送和高效混合。

旋转液体层的稳定性，及混合和乳化。图片来源：Nature

随后，研究者利用这种“同心液体反应器”系统，实现了一系列有机反应。第一个例子是有机教材中常见的Wittig反应（下图a）。首先，鏻盐在甲苯层（相3）中原位生成后，逐渐转移到水层（相2），并在水层中与碳酸钾反应，形成不溶于水的内鎓盐（ylide）。该内鎓盐又迁移到二氯甲烷（相1）中完成Wittig反应。有趣的是，当水层较薄时（约1.5 mm），主要产物为二元酯（P2），而当水层较厚时（约3.5~4.5 mm），主要产物为一元单酯（P1）。类似地，第二个例子，通过两步相转移实现了镇痛剂N-（4-乙氧基苯基）乙酰胺（又称为非那西丁，Phenacetin）的合成（下图b）。在第三个例子中，抗变形虫药物糠酸二氯尼特通过三次相转移完成合成（下图c）。

利用“同心液体反应器”实现多步有机合成。图片来源：Nature

“同心液体反应器”不仅仅可以实现多步有机合成，还可以完成高效的酸碱萃取分离。只有几毫米厚的有机层就可以使两侧pH相差14个单位的水层维持至少几个小时。例如，下图a中心有机层（相2）含有奎宁和4-硝基苯甲酸，两侧有两个水层，分别溶解有0.5 M的HCl和NaOH。通过调节转速周期性变化，1100转/分和1130转/分每10秒交替一次，就可以在酸性水相（相3）中萃取得到盐酸奎宁，而碱性水相（相1）中分离出4-硝基苯甲酸钠盐。1小时后核磁共振波谱显示，中心有机层仅剩溶剂峰。类似的另一个例子，可以利用两个不同酸碱度的水相，模拟从发酵液中选择性地提取氨基酸（下图b）。

有机化合物的选择性萃取。图片来源：Nature

更大的团簇，如谷胱甘肽银纳米团簇（AgNCs），借助分子的亲疏水性，也可以利用该装置实现分离。相比于普通的离心分离，该过程更加清洁且安全。

“同心液体反应器”在纳米分离中的应用。图片来源：Nature

如何利用液体密度、中间体溶解度等条件，设计出更多合理的多步合成与分离路线，甚至应用于更多实际场景，仍是一个有趣的挑战。不过，该系统由离心机“升级”而成，转速可以在750至5400转/分之间调节，仪器成本被大大降低。各位“劳动密集型产业”的从业人员，在实验室经费许可的条件下，要不要也尝试一下呢？

Nature, 2020, 586, 57-63, DOI: 10.1038/s41586-020-2768-9