小分子药物研发的革命性颠覆
从近年来的全球药物销售趋势看，生物药已开始大行其道，而小分子药物日渐式微，小分子药物研发亟需引入革命性的新技术，在之前C&EN News发表的一篇由Lisa Jarvis撰写的PROTAC技术综述中提到了这个新技术过去20年的发展过程，PROTAC技术先驱之一耶鲁大学的化学生物学家Craig Crews博士还作为美国化学会《药物化学杂志》(JMC)的特邀主编在该杂志出版了PROTAC技术专刊，随着PROTAC技术的不断发展完善，从没人认同到现在的热捧，如今已获得多家国际制药巨头的青睐。
PROTAC技术小科普
传统的药物研发主要集中在直接调控蛋白质或酶的活性来治疗疾病。蛋白质活性调节剂，特别是抑制剂的开发和应用一直是药物研发的主流方向。通过影响蛋白表达来控制蛋白质功能的基于核酸的策略最近取得突破，开始进入临床并得到重视。然而，代谢稳定性较差和生物利用度不高限制了小分子核酸技术更为广泛的应用。
PROTAC技术利用了细胞内的“清洁工”——泛素-蛋白酶体系统。泛素-蛋白酶体系统正常生理功能负责清理细胞中变性、变异或者有害的蛋白。PROTAC利用细胞自身的蛋白质破坏机制来从细胞中去除特定致癌蛋白，是一种靶向治疗的替代方法。
PROTAC的应用：靶标蛋白降解
靶标蛋白降解是一种新兴药物策略。传统的小分子或抗体药物只能作用于20%的蛋白，而降解技术则可能为通向另外80%打开了一扇大门1。
用于这类方法的分子通常是蛋白裂解靶向嵌合体（PROTAC），即能将细胞中靶标蛋白进行消除的双功能分子（图1）
图1：由蛋白裂解靶标嵌合体（PROTAC）诱导的靶标蛋白降解
PROTAC包含三种主要组分
1
在一端可靶向目标蛋白（POI）的配体
2
在另一端可连接E3连接酶的第二配体
3
位于中间并将两端进行连接的交联剂
两种蛋白与PROTAC的同时结合通过E3连接酶连接的E2酶将POI带到足够接近的邻位进行多聚泛素化，通过对POI进行标记而诱导蛋白酶体发生降解。1-5
用于靶标降解的Partial PROTAC
由于配体和交联剂的微小变化会影响到其与POI或E3连接酶的结合，用于靶标降解的小分子设计至关重要。3-5因此，许多类似物先后合成问世，结构相差不大，并在细胞中通过筛选来发现进行靶标降解的最佳PROTAC。
为了简化这类合成，Partial PROTAC作为一种交联剂-E3配体与侧基官能团偶合的聚合体，可用于与靶标配体的共价连接（图2）。此外，由于相同的官能团存在于同一系列中，只需一种靶标配体即可与多个Partial PROTAC进行偶联以简化文库的生成和后续的筛选（图3）。
图3：PROTAC合成和文库生成
Partial PROTAC是下列组分的排列组合
靶向E3连接酶Cereblon（CRBN）或vonHippel–Lindau（VHL）的配体
具有不同长度和组成的交联剂
针对常见官能团具有反应性的偶联位点
优势：
✎ 兼容性：偶联至常见官能团的交联剂存在于靶标配体
✎ 分子设计：围绕在交联剂与配体结合的策略性变化有助于靶标降解复合物的设计
✎ 节省合成时间：E3配体-交联剂的偶联降低了PROTAC合成所需的时间
✎ 文库生成：使用具有同样偶联位点的Partial PROTAC可通过平行合成实现多个PROTAC的同时生成
参考文献：
1.Neklesa, T. K.; Winkler, J. D.; Crews, C. M. Pharmacol. Ther. , 2017,174, 138.
2.Cromm, P. M.; Crews, C. M. Cell Chem Biol. , 2017, 24, 1181.
3.Linker Bondeson, D. P.; Crews, C. M. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2017. 57, 107.
4.Toure, M.; Crews, C. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1966.
5.Linker Cyrus, K.; Wehenkel, M.; Choi, E.-Y.; Han, H.-J.; Lee,
标签： PROTAC
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