从双环到多环——复杂虎皮楠生物碱的多样性全合成

如果说万物皆星尘，那么浩瀚宇宙中的无数粒子究竟在亿万年中经历了多少分合与变迁才能最终诞生一个天然产物？天然产物又给我们人类带来了什么机遇和挑战？天然产物全合成的最大魅力之一就在于人类可以在实验室里，在相对微不足道的时间内来实现大自然亿万年的造化，这也是人类终极梦想——控制自身命运的漫长征程中的小小一步。

在浩瀚近于无穷的天然产物小分子当中，虎皮楠生物碱是其中极具特色的一个著名大家族，其三百余成员具有极为复杂多变的骨架结构和丰富多样的生物活性。尤其近半个世纪以来，针对其笼状骨架的巨大挑战而开展的化学合成一直是有机化学的前沿热点之一。南方科技大学徐晶课题组近年来一直重点关注复杂笼状天然产物的全合成研究。最近，该课题组对团队近年成功开展的虎皮楠生物碱多样性全合成工作进行了初步系统总结（图1），并于本周三发表于美国化学会Accounts of Chemical Research 期刊。

图1. 虎皮楠生物碱的多样性全合成。图片来源：徐晶课题组

国内外几十个科研小组先后对虎皮楠生物碱家族成员开展了丰富多彩的合成研究，并先后有十余个小组完成了二十多个分子的全合成（图2）。但是，其绝大多数家族成员目前仍然是有机化学合成中的巨大挑战。尽管这些生物碱生源上高度相关，但它们的骨架结构极为多变。根据骨架结构特点，虎皮楠生物碱可以被分类为13到35个亚家族，其中最大的家族是Yuzurimine型生物碱（约50个成员）；其余较大的家族包括Yuzurine型生物碱（约30个成员）、Daphniphylline型生物碱（约20个成员）、Calyciphylline A型生物碱 （约20个成员）、以及 Daphnicyclidin型生物碱（约20个成员）。徐晶课题组针对几型虎皮楠生物碱的共同结构特点，基于手性双环骨架，发展出多种虎皮楠生物碱的合成策略，并完成了Calyciphylline A型生物碱(-)-Himalensine A、Daphnezomine A型生物碱 (+)-Dapholdhamine B、Bukittinggine型生物碱 (-)-Caldaphnidine O以及Yuzurimine型生物碱 (+)-Caldaphnidine J的全合成工作。

图2. 虎皮楠生物碱的全合成简要总结。图片来源：徐晶课题组

总体策略上而言，这一系列的合成工作均围绕着含有一个手性季碳的双环骨架（6/6或6/7体系）而开展。此类骨架不仅为复杂多变的虎皮楠生物碱合成提供了一个非常灵活的平台，而且手性季碳的存在为分子合成过程中几乎所有立体中心的形成都可以提供有力的控制。此外，快捷的骨架构建和高选择性反应的运用也很好地提高了目标分子的整体合成效率。该文对四个虎皮楠生物碱分子的全合成工作分别进行了小结，并对其中的关键之处进行了回顾。首先本文描述了Calyciphylline A型生物碱(-)-Himalensine A的简短合成，其关键反应是一个温和的铜/羟胺介导的腈水解反应、一个关键的分子内Heck反应用于构建2-氮杂双环[3.3.1]壬烷结构、将关键氧化态引入骨架的一个Meinwald重排以及一个选择性酰胺还原反应（图3）。接下来，本文介绍了具有独特氮杂金刚烷母核的Daphnezomine A型生物碱Dapholdhamine B的首次全合成（图4）。该目标分子是利用厦门大学黄培强教授发展的黄氏酰胺活化-环化等关键反应合成的。在合成Dapholdhamine B的过程中，一个意外的自由基去磺酰基化反应启发该团队设计了一个大胆的自由基串联环化策略，并借此最终实现了对Bukittinggine型生物碱 (-)-Caldaphnidine O的高效全合成（图5）。该立体选择性自由基串联反应也为其它笼状结构生物碱的合成提供了新的思路。接下来，该文描述了虎皮楠生物碱中最大家族Yuzurimine型生物碱中的一个代表性分子—— (+)-Caldaphnidine J的首次全合成，其中的关键步骤包括一个Pd催化的区域选择性氢甲酰化反应和一个新颖的Swern氧化/烯酮二硫代缩醛Prins串联反应（图6）。最后，本文简要讨论了该团队Daphniglaucin C型生物碱的合成探索（图7）。总的来说，该总结性工作系统地介绍了该团队近年来的虎皮楠生物碱全合成工作，展示了不少新颖和有价值的合成策略和方法，这些思路和方法当可在天然产物合成中得到更多应用。

图3. 14-Step Total Synthesis of (-)-Himalensine A。图片来源：徐晶课题组

图4. Total Synthesis of (+)-Dapholdhamine B。图片来源：徐晶课题组

图5. Total Synthesis of (-)-Caldaphnidine O。图片来源：徐晶课题组

图6. Total Synthesis of (+)-Caldaphnidine J。图片来源：徐晶课题组

图7. Daphniglaucin C型生物碱的合成研究。图片来源：徐晶课题组

图8. 徐晶课题组合影 。图片来源：徐晶课题组

该文于前日发表在Accounts of Chemical Research 上。徐晶课题组的郭联东博士和陈雨叶博士为该文的共同第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金委、国家海外高层次人才引进计划、广东省本土创新团队、广东省催化化学重点实验室、深圳市科创委、深圳格拉布斯研究院等机构和项目的科研经费支持。

Total Synthesis of Daphniphyllum Alkaloids: From Bicycles to Diversified Caged Structures

Lian-Dong Guo, Yuye Chen, Jing Xu*

Acc. Chem. Res., 2020, DOI: 10.1021/acs.accounts.0c00532

标签： 全合成