靶向SARS-CoV-2基因组中的G-四链体RNA：潜在的COVID-19肺炎的治疗靶点?

新冠肺炎（COVID-19）疫情的突发，对世界公共卫生构成严重威胁，全球已累计确诊超3000万人。COVID-19是由冠状病毒SARS-CoV-2引起，然而针对COVID-19的治疗，仍无特效药物。研发抗病毒特效药或寻找新治疗靶点仍迫在眉睫。近日，中科院长春应化所曲晓刚团队发现SARS-CoV-2基因组中存在G-四链体结构RNA，研究表明该G-四链体可能是潜在的COVID-19治疗药物的新靶点，并已申请保护。

为对抗新冠病毒，目前临床药物的开发主要集中在病毒蛋白酶及其靶向抑制剂的研究。另外，几种候选疫苗的临床试验也正在进行中。然而尚未报道针对SARS-CoV-2     基因组中RNA二级结构的小分子药物治疗案例。G-四链体是由G-quartet层叠而形成的DNA或RNA四链构象，是最重要的非典型核酸二级结构之一，因其独特的构象和生物学意义而受到广泛关注。G-四链体因其重要的基因功能而被认为是很有前途的治疗靶点。因此，如果SARS-CoV-2的基因组中存在RNA   G-四链体，将成为G-四链体特异性靶向化合物的作用靶点，这将为COVID-19治疗的新型药物研发提供新视角。

图1. G-四链体稳定剂PDP结合SARS-CoV-2的基因组中RNA G-四链体，并降低N蛋白表达的示意图。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

长春应化所的曲晓刚团队通过使用多种生物物理技术和分子生物学分析，证实SARS-CoV-2中的富G序列（该序列位于SARS-CoV-2核衣壳磷酸化蛋白N   编码序列区域）可以在活细胞中折叠成稳定的单分子RNA   G-四链体结构。该G-四链体RNA可以被G-四链体特异结合试剂PDP等识别并稳定，进而影响G-四链体RNA的生物功能（图1）。

研究团队通过建立增强绿色荧光蛋白（EGFP）报告基因系统，发现在转染pLV-NEGFP的HeLa细胞中，加入PDP可以稳定SARS-CoV-2     G-四链体，并能够抑制mRNA的翻译，显著降低N蛋白水平（图2）。因为N蛋白在病毒组装和复制中发挥关键作用，可以利用G-四链体靶向化合物抑制SARS-CoV-2病毒的组装和复制。因此，SARS-CoV-2中的G-四链体可能有望成为开发Covid-19肺炎抗病毒药物的新靶点。

图2. 转染pLV-NEGFP的HeLa细胞经过PDP或DMSO对照处理后的结果。该结果表明PDP 稳定G-四链体RNA，并降低N蛋白表达水平。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，长春应化所赵传奇博士和秦庚博士为文章的共同第一作者。

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202011419