新药的研发往往需要多个学科的协作。其中，药物发现和药物递送是药物研发链中相互承接的关键环节，这两个领域均为疾病的临床治疗提供了众多优秀的药物。药物发现处于药物研发链的上游，由药物化学家使用先进药物筛选、设计和合成技术完成；虽然大量的先导化合物和候选实体药物被不断地开发出来，然而，围绕着化合物溶解度、剂型、药代动力学以及毒性的问题也日益凸显。药物递送研究处于药物研发链的下游，一般是对已上市的药物进行封装和修饰以达到提高疗效和降低毒性的目的；近年来，因纳米组装技术的兴起，药物递送的发展尤为迅速，但这些已发展的递药方式也面临着诸多挑战，比如：过量而复杂的载体会带来额外的毒性，拟研究的药物一般已上市过久而研究新研发的药物则会受到专利的制约，此外，多数药物不具备进一步化学修饰的空间。
鉴于药物发现和药物递送两个领域独特的互补关系，近日加州大学戴维斯分校的李源培教授团队发展了一种单组分新化学实体纳米药物（ONN）的策略，将纳米技术直接整合到药物设计中，以赋予药物分子跨学科的优势来解决上述限制。作为一种概念验证，研究人员利用药效团杂交和分子自组装原理，将溶酶体碱化剂Lys05和亲溶酶体洗涤剂MSDH杂交，得到一系列具有自组装能力的新化学实体，BAQ12-18。在中性条件下，这些BAQ化合物可自发地形成类似脂质体的纳米结构；而当进入溶酶体环境时，由于BAQ部分的质子化，纳米颗粒解离成游离的小分子，进而发挥功能。选取的BAQ12 和BAQ13 ONN不仅继承了上述两个母体药物的药效作用也获得了较强的质子海绵能力，可以有效地地抑制自噬和溶酶体功能并诱导溶酶体破裂，显示出较好的体外抗肿瘤细胞增殖活性。同时，得益于其自组装的纳米药物性质，BAQ ONN在动物体内展现出了良好的药代动力学性质、可耐受的毒性，以及有效的肿瘤内富集能力。荷瘤实验结果表明，BAQ ONN可在体内有效地抑制肿瘤自噬，并显著地延缓瘤的生长。此外，这种具有药效功能的单组分BAQ ONN还可以高效率地负载和递送其他的化疗或靶向药物，因此，在联合疗法中可以同时发挥抑制自噬和运送载体的双重作用。
作为一种成分单一、结构简单的纳米粒子，BAQ ONN 易于制备和放大量生产，具有很好的临床转化前景。这种ONN策略通过将药物发现技术和纳米技术无缝连接，为创新药物的研发提供了一种新的思路。
相关工作发表在Nature Communications 上。论文第一作者为博士后马朝，于2016年毕业于山东大学药学院药物化学专业，同年获得博士后交流计划派出项目资助加入李源培教授课题组。山东大学李敏勇教授参与了课题的构思与结果讨论。
Nat. Commun., 2020, 11, 4615, DOI: 10.1038/s41467-020-18399-4
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