不对称远程C(sp3)-H键硼化新策略

脂肪族羧酸是一类自然界中广泛存在的化合物，可通过金属催化的C(sp³)-H键活化进一步转化为高附加值产品。其中最常用的策略是利用导向基团形成五元环或者六元环过渡态来实现羰基的β-位和γ-位官能团化（图1A），但是目前已报道的γ-位活化都要求γ-位为端位甲基（CH₃），而对于γ-位为CH₂的情况却从未报道过。虽然美国哥伦比亚大学的Breslow教授通过仿生手段实现了甾体化合物的远程C(sp³)–H键羟基化（J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4535–4536），但是该反应的底物范围非常有限且制备过程繁琐。另一方面，芳环的远程C(sp²)-H键活化也取得了一定的进展。比如，美国Scripps研究所的余金权教授课题组通过催化双功能模板实现了3-苯基吡啶的远程C(sp²)-H键Heck反应（Nature, 2017, 543, 538–542）；日本东京大学的Kanai教授课题组则通过巧妙设计配体，利用金属与配体的螯合作用以及配体与底物的氢键作用实现了苯甲酰胺（酯）的间位C(sp²)-H键硼化反应（Nat. Chem., 2015, 7, 712–717）；英国剑桥大学的Phipps教授课题组则通过离子对相互作用实现了二芳基类底物的间位不对称C(sp²)-H键硼化反应（Science, 2020, 367, 1246–1251）。

图1. 研究背景及本文工作。图片来源：Science

日本北海道大学的Masaya Sawamura教授课题组长期致力于研究不对称硼化反应。2019年，他们报道了2-烷基吡啶的远程亚甲基C(sp³)–H键不对称硼化反应（图1B，J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 6817–6821），并发现该催化体系可以形成一个类似酶的结合位点，通过π/π相互作用、C-H/π相互作用以及非经典的C–H•••O氢键作用，催化剂中的Ir原子能够识别底物中的吡啶官能团，正是这种配位模型使得催化剂能够区分互为镜像的两个C(sp³)–H键。受此启发，同时通过量子化学计算，他们提出了一个利用受体配体（Receptor Ligand, RL）来实现远程C(sp³)–H键活化的新策略（图1B，图2）。具体而言，将脲/吡啶组成的受体配体与手性单齿亚磷酸酯-Ir催化体系[Ir(Bpin)₃-L*]相结合，可以高选择性地实现脂肪族酰胺及脂肪酸酯的γ-位亚甲基C(sp³)–H键硼化反应。该工作近期发表在Science 上。

图2. 反应示意图及论文作者（从上左至右下）：Tomohiro Iwai、Miyu Sato、Kimichi Suzuki、Masaya Sawamura（通讯）、Ronald L. Reyes（一作）、Satoshi Maeda。图片来源：Hokkaido University[1]

根据作者的设想，如何合成受体配体将是该工作成功的关键之处。在分子模型及前期工作的基础上，作者合成了一系列基于脲/吡啶组成的受体配体，并且测试了它们的活性。具体而言，他们选择N,N-二苄基己酰胺1a为模板底物、联硼酸频那醇酯（PinB-BPin）为硼源、2,6-二甲基吡啶为添加剂，在铱催化剂的作用下，系统地评估了不同的受体配体、手性磷配体以及溶剂对反应效率的影响（图3）。最终发现在[Ir(OMe)(cod)₂] (1.5 mol%) 为催化剂、L*（3 mol%）为手性配体、RL（3.3 mol%）为受体配体、甲苯和环戊甲醚（1:1）为混合溶剂下于25 ℃反应48 h，能以99%的NMR收率、>99.9%的ee值得到目标硼化产物2a。需要指出的是，由于联硼酸频那醇酯（PinB-BPin）的活化需要碱的参与，因此反应需要添加2,6-二甲基吡啶（图3，entry 1）。

图3. 反应条件优化。图片来源：Science

为了进一步研究不同条件对该反应的影响，作者进行了一系列的对照实验。结果表明，随着反应温度的升高（25 ℃→80 ℃），产率和ee值都相应降低（entries 2-4）。这表明高温对该反应是不利的，也间接地支持了作者提出的通过脲-羰基氢键作用结合起来的活化模型，因为高温会破坏键能较低的氢键作用，从而使得碳氢键活化效率降低。无RL配体时，反应则完全被抑制（entry 5）；无2,6-二甲基吡啶时，反应的收率和ee值也相应降低（entry 6）；增加RL的用量（3.3 mol%→6 mol%）也会降低反应的活性（entry 7）；如果仅仅使用RL配体（6 mol%）而无手性配体L*时，反应也被完全抑制（entry 8）。此外，作者也研究了不同RL对反应效率的影响。当使用U1作为配体时，以14%的NMR收率得到β-位硼化产物4；当使用U2时，主要得到γ-位硼化产物2a（17%），同时伴有微量的β-位硼化产物；当使用U3时，完全得到γ-位硼化产物2a，但是收率较低（12%）。

在最优条件下，作者评估了该反应的底物范围。他们首先考察了二级酰胺的底物范围（图4A），结果显示都能以较高的收率（82-91%）和优异的ee值（93-98%）得到目标产物（2b-2e）。除了酰胺外，二级羧酸酯也能兼容该反应（2f-2h），常见的乙基、叔丁基以及苄基酯都能以高收率（78-83%）和高的ee值（90-95%）参与该反应（图4B）。其次，作者也系统地考察了不同类型三级酰胺的反应活性（图4C）。结果显示不论是链状酰胺（1i-1o），还是环状酰胺（1p-1r），甚至是芳基酰胺（1s-1t）都能兼容该反应，经NaBO₃•4H₂O氧化后，能够以中等至较高的收率（65-92%）和高的ee值（92-96%）得到目标产物。随后，作者考察了不同三级酰胺上脂肪链的底物范围（图4D）。带有不同链长度的脂肪族酰胺都能兼容该反应，经NaBO₃•4H₂O氧化后，以中等至较好的收率（61-85%）和优异的ee值（94-97%）得到所需产物（3u-3x）。值得一提的是，苯基取代的酰胺则得到了立体选择性完全相反的产物（3y）。此外，带有不饱和基团的脂肪族酰胺（酸）都能高效地转化为目标产物（6a-6d；收率：61%-81%，ee值：91%-97%）。

图4. 底物范围及产物衍生化。图片来源：Science

接下来，作者对产物进行了衍生化研究。如图4E所示，该方法能以克级规模（1.32 g，收率83%）制备硼酸酯(R)-2c，甚至L*的负载量低至1 mol％也不会影响产物的对映选择性。(R)-2c不仅可以被氧化为醇(R)-8，还可以转化为酰胺(R)-9，甚至可以通过胺化反应转化为药物分子γ-烷基-γ-氨基丁酸（GABA）衍生物(R)-10。最后，在无金属催化的交叉偶联条件下，(R)-2c可以与芳基溴偶联形成(R)-11。需要强调的是，这些衍生化反应对原有的手性中心没有任何影响，进一步证实了该方法的实用价值。

为了进一步研究该反应中催化剂、手性配体L*及受体配体RL的相互作用模式，作者对该反应进行了量子化学计算。着重围绕C-H键活化这一关键步骤，他们提出了一个反应过渡态模型（图5A）以及填充模型（图5B）。这些模型表明底物酰胺与受体配体除了氢键作用（即受体配体上的N-H键与底物上羰基氧原子形成的双齿氢键）外，还包含两个其他非共价相互作用（即C(sp³)–H•••O相互作用），一个是β-C(sp³)-H键与手性配体L*上羰基氧原子O¹的作用，另一个是底物端位甲基与硼酸酯氧原子O⁴的作用。

图5. 反应过渡态的三维展示。图片来源：Science

总结

在这篇文章中，Sawamura课题组报道了一个Ir催化体系选择性活化脂肪族酰胺及脂肪酸酯γ-位C(sp³)–H键的新策略。该反应的核心在于脲/吡啶组成的受体配体，通过该受体配体，Ir催化剂能够与底物以非共价作用相互结合，构建一个手性环境，从而能够以高位点选择性和高对映选择性活化底物的γ-位C(sp³)–H键。该反应的原料简单易得、反应条件温和，同时能够兼容不同类型的底物。考虑到硼化物的重要性，可以预见，该方法将会在有机合成中发挥着非常重要的作用。

“这种模块化催化体系允许对脂肪族酰胺和脂肪酸酯进行位点选择性修饰，其中一些化合物有生物活性。这种简单、模块化且广泛适用的催化体系可将结构和化学复杂性引入了易获得化学原料的烃链中。”该文一作Ronald Reyes说。Sawamura教授表示，这些努力成功的关键是实验和计算的结合，“实验知识的积累是灵感之源，而在计算化学的支持下，我们可以将其付诸实践。”^[1]

Science, 2020, 369, 970-974, DOI: 10.1126/science.abc8320

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