Andrographolide和14-羟基-Colladonin的不对称全合成

萜类天然产物包括广泛且结构多样的次级代谢产物，其应用跨越人类医学、农业化学和香料等领域，该类化合物的合成挑战引起了许多创新合成方法和合成设计理念的涌现。美国德克萨斯大学Michael J. Krische课题组通过其开发的伯醇与异戊二烯氧化物的转移加氢偶联可以非对映/对映选择性构建含非环季碳手性中心的羰基加成产物（Figure 1），后者常见于萜类天然产物中。通过该方法，萜类天然产物oridamycin A、triptoquinones B和C以及isoiresin的合成步骤大大缩短（Scheme 1）。前3种天然产物均来自共同的中间体Fragment A，其可以通过Suzuki交叉偶联和Friedel-Crafts环化进行多样化修饰。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

在研究中，作者发现由化合物4通过分子内Sakurai烯丙基化制备片段A的结果不一致，化合物4与其五元内酯处于平衡状态。利用ZnCl₂作为Lewis酸，分子内Sakurai烯丙基化通过环内氧杂碳鎓离子形成[2.2.1]氧杂双环片段A；而用BF₃·OEt₂作为Lewis酸，片段 A开环并消除产生共轭二烯iso-片段A，这样进一步扩大了萜类化合物的构建方法，即通过连续的Diels-Alder环加成-烯烃还原构建反式十氢化萘片段从而获得其他萜类天然产物。近日，Michael J. Krische课题组完成了andrographolide（14步）和14-羟基-colladonin（13步）的不对称全合成，该成果发表于近期Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202011363）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

半日花烷型二萜是andrographolide于1911年从穿心莲属刺花科草本植物中分离得到，具有抗癌活性，直到1984年通过单晶X射线衍射其确定了全部立体化学归属。尽管andrographolide受到了极大的关注，但目前仅报道了一例其全合成。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

首先，作者以市售的5-羟基-2-戊酮1为原料（Scheme 1）。发现(S)-Tol-BINAP改良的π-烯丙基铱-C,O-苯甲酸酯性能更好，可以少量催化剂负载量（2 mol%）得到C-C偶联产物2（收率81%，96% ee和86:1 dr）。伯醇经化学选择性烯丙基二甲基硅烷基化和闭环复分解得到环状烯丙基硅烷4，然后在BF₃·OEt₂促进下进行分子内Sakurai烯丙基化生成异片段A。由于与未保护的二醇有相关的副反应，iso-片段A本身无法参与Diels-Alder环加成反应。当用衍生自iso-片段A的双新戊酸酯（5）时，只有高度活化的亲双烯体才是有效的环加成配偶体。当用DMAD时，可以10:1的非对映性得到预期的环加合物7。据推测，丙酮叉6可以在双环的凸面上进行完全非对映面选择性的环加成；实际上，形成的环加合物8为单一立体异构体。接下来，作者尝试构建andrographolide的反式十氢化萘环骨架。锰催化的氢原子转移（HAT）具有通过热力学控制的非对映选择性影响烯烃加氢的能力，包括由结构上与环加合物8有关的前体形成反式十氢化萘，并且以完全化学选择性方式发生，不会形成非预期的顺式十氢化萘9。该结果归因于丙酮叉部分施加的构象限制，二醇10经HAT还原产生反式十氢化萘11，为单一非对映异构体。基于此，作者提出了立体化学模型并解释了化合物8和10在HAT还原中出现的立体差异（Scheme 2）。
 

了解了反式十氢化萘的形成条件后，作者着手andrographolide的全合成（Scheme 3）。将二烯6与DMAD进行Diels-Alder环加成反应，然后将丙酮叉原位水解得到单一非对映异构体环加合物10，再经锰催化的HAT还原构建出反式十氢化萘11，其经TIPSOTf和DIBAL-H处理得到二醇12。在Myers条件下，12中位阻小的烯丙基醇的还原移位引入高烯丙醇13。然后，利用改进的Appel方案将13转化为碘化物14。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 
 

α-亚甲基-γ-丁内酯的引入最具挑战性。通过多种尝试，作者最终通过2-噻吩基（氰基）铜锂处理碘化物14衍生的有机锂，然后其暴露于溴乙烯15中进行化学选择性交叉偶联；再原位水解丙酮叉得到二醇16，其通过Pd-Xantphos催化的羰基内酯化得到α-亚甲基-γ-丁内酯17，再全脱保护得到andrographolide。

为了展示通过Diels-Alder环加成-HAT还原来修饰iso-片段A可以获得其他萜类天然产物的通用性，作者对倍半萜14-羟基-colladonin进行了全合成（Scheme 4）。将二醇11暴露于氯甲酸甲酯中产生烯丙基碳酸酯18，其与7-羟基香豆素进行Mitsunobu反应后，再通过Tsuji还原和脱保护得到14-羟基-colladonin，其光谱数据与天然产物一致。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

结语：  

Michael J. Krische课题组通过14个线性步骤（LLS）完成了“苦味之王”半日花烷型二萜andrographolide的不对称全合成。该路线比之前的全合成缩短了10个步骤，关键转化包括铱催化的羰基还原偶联构建C4位季碳手性中心，非对映选择性烯烃还原构建反式十氢化萘环以及羰基内酯化引入α-亚烷基-γ-丁内酯。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202011363

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