尤启冬教授团队开发新型抗贫血药物

肾性贫血是慢性肾病（CKD）常见并发症之一，其可加速CKD进展至终末期肾病，显著增加心脑血管事件的发生风险，增加死亡率。肾性贫血产生的主要原因为内源性红细胞生成素（EPO）分泌不足。重组人EPO（rhEPO）及其生物类似物为数十年来治疗肾性贫血的最常用药物，但此类药物需皮下或静脉注射，患者治疗依从性较差，而且通过外源性注射rhEPO将使得血液EPO水平迅速升高，容易引发心血管疾病和高血压等副作用。此外，注射rhEPO将导致铁吸收障碍，因此往往还需补充大量铁剂。中国CKD患病率为成年人群的10.8%，患者人数为1.2亿，其中100-200万患者是终末期肾病患者需要接受透析或肾移植治疗。但目前的透析治疗需求远未被满足，治疗率不足15%，大部分病人因经济原因被挡在医院的透析室门外，更有患者被逼无奈自制“血透机”。2009年北京通州患者自助透析室被取缔事件轰动全国。此外，江苏一患者依靠自制血液透析仪，成本仅60元/次，奇迹般存活13年。这些肾透析患者无法负担高昂的治疗费用，而自助透析的安全隐患大，因此急需更多治疗方案为他们提供保障。

近年来，生物学机制研究揭示，内源性EPO的产生受缺氧诱导因子（HIF）所调控，而脯氨酰羟化酶（PHD）是机体感受氧气调控HIF通路的关键酶，该研究已被授予2019年诺贝尔生理学或医学奖。PHD抑制剂可阻断HIF-α的翻译后羟基化修饰，使得HIF逃脱被“VHL-泛素化-蛋白酶体”系统降解的命运，实现稳定HIF并诱导HIF功能性转录，进而上调内源性EPO水平与促进铁吸收，从而综合促进红细胞生成，模拟机体生理调控机制、有效纠正肾性贫血。相比于传统生物药rhEPO，小分子PHD抑制剂具有可口服、安全性高等优势，为肾性贫血治疗揭开新篇章。

目前国际上研究进展最快的PHD抑制剂是珐博进（FibroGen）公司研制并与阿斯利康公司联合开发的罗沙司他（Roxadustat, FG-4592）。罗沙司他于2018年12月18日于中国获批上市，成为第一个NMPA先于FDA和EMA在华获批的全球首创抗肾性贫血的小分子药物。此外，Vadadustat（AKB-6548）和Daprodustat（GSK1278863）也于2020年6月29日在日本获批上市，用于治疗慢性肾病所引发的贫血。PHD抑制剂未来市场竞争较为激烈，给相应患者的经济负担带来切身利好。近日，中国药科大学的尤启冬教授课题组基于靶标-小分子复合物结构特征，采用骨架迁越策略，创新设计了一系列5-炔基吡啶甲酰甘氨酸类PHD小分子抑制剂，并成功获得安全、口服有效的小分子17，该分子已经开展肾性贫血相关的临床研究。

在这项研究中，基于临床上进展最快的PHD抑制剂FG-4592，在分析其与靶标结合模式的基础上，作者创造性地用炔基吡啶母核替换异喹啉母核，得到一系列新型5-炔基吡啶类PHD抑制剂。进一步通过构效关系及成药性优化研究，得到优选化合物17，其对PHD2酶的体外抑制IC₅₀为64.2 nM，优于FG-4592近10倍。化合物17在细胞水平也展示出了较优的HIF稳定活性和EPO诱导效果。体内研究表明，化合物17能够显著提升C57BL小鼠血浆EPO和网织红细胞水平。同时，化合物17对C57BL贫血小鼠模型也有明显的改善贫血作用，更重要的是相较于FG-4592，化合物17对血红蛋白的上调作用更加温和，更接近生理状况，这预示化合物17对贫血治疗可能具有更好的安全性。全面的成药性评价显示化合物17具有较好的理化性质、肝微粒体稳定性、同源酶选择性和药代动力学性质，并且大鼠和猴重复给药毒性和遗传毒性试验证明化合物17具有良好的安全性。

以上结果表明化合物17是一个安全有效的口服小分子PHD抑制剂，可作为肾性贫血治疗药物进一步临床开发。至此，诺奖级概念再添新兵，未来有望实现对肾性贫血的治疗，突出优势，剑指肾性贫血的百亿市场。