Kishi课题组完成Halistatins的全合成

Halistatins 1和2以及halichondrin B和homohalichondrin B是由Pettit课题组从在大科摩罗岛收集的橙色海绵（Phakellia carteri）中分离得到的聚醚大环内酯类天然产物。其中，halistatins的结构主要通过NMR研究阐明，其大环内酯的骨架让人联想到halichondrins的骨架。最终，halistatins 1和2被分别定为C10-羟基halichondrin B和C10-羟基homohalichondrin B（Figure 1）。Halistatins显示出潜在的细胞毒性，并且与halichondrins的活性相当。近日，哈佛大学Yoshito Kishi课题组完成了halistatins 1和2的首次全合成，该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c07390）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）  

最近，作者报道了统一而灵活的合成halichondrin类海洋天然产物的路线，如halichondrin B的汇聚式合成（Scheme 1）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者设想将上述合成策略用于halistatins 1和2的合成，并提供与halichondrin系列中7对应的C1-C19片段（Scheme 2），其中C11-C12键通过Ni/Cr介导的催化不对称NHK偶联构建。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）  

接下来，将halichondrins的通用合成途径扩展至halistatins的合成，并问题简化为如何构建C11-C12键（即A+B→C）（Scheme 3）。该键的形成可以通过格氏羰基加成实现，但这样由B生成的亲核试剂是“裸露”的乙烯基酰基阴离子，这使其生成和反应性存在风险；NHK反应也是独特而有效的解决方案，但关于NHK与α-季醛（如A）的反应尚未报道。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）  

最初，作者考察了NHK反应中醛的反应性。醛12与11进行NHK反应仅得到痕量的预期产物，表明α-季醛12的反应性比相应的叔醛10弱得多；醛14未得到预期产物，而醛13得到预期产物（收率~8%）。因此，作者选择后者进行合成。

C1-C11片段醛13的一代合成路线（Scheme 4）：从已知的二醇15出发，其C8/C9保护基由环己酮叉转变为丙酮叉得到16后，将16的伯醇碘代、脱卤化氢得到外式烯烃17；然后17的烯烃经双羟化，所得伯醇用对硝基苯甲酸酯保护，再用原甲酸三烯丙酯进行酸催化的醚化；最后将伯醇脱保护进行Dess-Martin氧化得到醛13。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）  

C1-C11片段醛13的二代合成路线（Scheme 5）：由于第一代合成中17→18的低收率，作者寻求另一种合成途径：二醇15经氧化裂解、碱处理得到α,β-不饱和醛19，其经多步转化（C8羟基乙酰化、醛的还原、C11羟基MPM保护和脱乙酰基）得到烯丙醇20。然后，将20进行环氧化，再脱保护进行Dess-Martin氧化得到醛13。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）  

得到醛13后，作者尝试通过NHK反应构建关键的C11-C12键。将13与25在化学计量条件下偶联得到单一产物26（收率45%）。随后，通过条件优化，发现由CrCl₂和磺酰胺配体(S)-E和(MeO)₂DMP·NiCl₂制备的Cr络合物可以显著提高偶联收率（72%）。醛27经过两个步骤转化为C1-C19片段29：Co/Cr介导的催化不对称2-碘代烯丙基化和甲磺酰化。通过衍生自磺酰胺(S)-F的Cr催化剂，将醛27与2-碘烯丙基溴化物28偶联引入2-碘烯烃，且立体选择性> 98%。将粗品用甲磺酸酐处理得到halistatins的C1-C19片段29。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）  

Halistatins的右半部分合成（Scheme 7）：其合成遵循halichondrin B系列中开发的合成路线，但有两个改进。首先，Ni/Cr催化的8和29偶联是在化学计量条件下进行的；其次，在不添加2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶作为碱的情况下进行NHK偶联。经过改进，可以极高的总收率得到30。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）  

Halistatins 1和2的合成（Scheme 8）：通过Ni(I)/Ni(II)介导的一锅合成法将右半部分30与左半部分6偶联得到酮31，其经脱保护后进行[5,5]-螺缩酮化得到halistatins 1。作者发现该反应立体选择性取决于溶剂体系，其中甲醇/水=1:1效果最佳（>20:1）。按照相同的合成方法，利用33和30合成得到halistatin 2（Scheme 10），其¹H NMR、¹³C NMR和HRMS与天然产物halistatin 2的相应数据一致。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）  

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）  

结语：  

Kishi课题组通过Cr介导的偶联反应构建C11/C12、C17/C18和C19/C20键并完成了halistatins 1和2的首次全合成。作者通过化学计量的Ni/Cr介导的偶联反应实现α-季醛与碘代烯连接构建出C11/C12键；通过催化量Co/Cr介导的碘代烯丙基化以立体选择性方式引入C17/C19官能团；通过Ni/Cr介导的不对称偶联构建出C19/C20键。

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c07390

标签： 全合成