李超研究员经14步首次实现了(-)-daphnezomines A和B的全合成

虎皮楠生物碱（Figure 1）是从虎皮楠（daphniphyllum）属植物中分离出来的一类结构复杂多样的天然产物。它们具有广泛的生物活性，包括抗癌、抗HIV和抗氧化作用。其中，daphnezomine A型生物碱是虎皮楠生物碱的一个亚科，其具有罕见的氮杂金刚烷核心骨架。迄今为止，仅报道了三种daphnezomine A型生物碱，包括daphnezomines A（1）和B（2）以及dapholdhamine B（3）。在2019年，徐晶课题组经22步实现了首例dapholdhamine B的全合成。然而，daphnezomines A和B的全合成仍未有报道。此外，科研人员发现daphnezomine B（2）对小鼠淋巴瘤L1210细胞具有优异的细胞毒性，其IC₅₀值为1.2 μM。鉴于该类天然产物复杂的结构和潜在的生物活性，近日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院李超研究员基于模块化合成策略简洁高效地实现了(-)-daphnezomines A（1）和B（2）的首次全合成。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c06717）。  

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）    

逆合成分析如Scheme 1所示，作者设想酮胺4经酮胺-甲醇胺互变异构得到daphnezomines A（1）和B（2）。作者认为断开4中桥接的六元环C8−C9键可以大大简化整个合成路线。利用烯烃5进氢原子转移（HAT）引发的分子内自由基共轭加成反应可以构建4中桥头C8季碳手性中心。断开烯烃5可进一步逆推得到酮6，酮6则可由外烯烃7的立体选择性B-烷基Suzuki−Miyaura偶联反应安装。7的氮杂双环[3.3.1]壬烷环体系由8经钯催化的氧化环化反应获得，这将在C5处引入另一个季碳手性中心。化合物8可以由9轻易制备，而9能从烯醇硅醚10经烯丙基胺化反应合成。化合物10则可以追溯到市售的-(S)香芹酮（11）。 

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

合成策略始于氮杂双环[3.3.1]壬烷7的制备（Scheme 2）。先将11中的烯烃全部还原，随后TIPSOTf再与酮反应以80%的收率得到烯醇硅醚10。化合物10经新鲜制备的Sharpless胺化试剂处理，十克级规模下以41%的收率得到胺化产物9，其与烯丙基溴反应生成8。在O₂氛围下，二烯8经Pd(OAc)₂催化的环化反应生成所需的氮杂双环[3.3.1]壬烷环系7。作者认为大位阻的缩酮保护基可以增加7中凸面的空间位阻，从而促进所需凹面的非对映选择性硼氢化反应。随后作者用9-BBN处理13，其在标准的Suzuki−Miyaura条件下与(R)-14偶联，以71%的收率得到产物15，且具有优异的非对映选择性（>20:1）。经过大量的条件筛选后，作者发现用TFA处理15会先形成相对稳定的C11三氟乙酸酯中间体，然后脱除二醇保护基，原位生成的三氟乙酸酯中间体经碱性后处理过程即可轻松地水解得到1:1的非对映异构体6。  

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）  

得到必要的酮6后，作者接着向C8处引入三碳侧链。格氏试剂17与酮6加成以C8差向异构体混合物的形式得到18，收率为80%。脱去胺18中Ts基团并用Boc基团重新保护所得的游离胺，再对C11醇进行Dess-Martin氧化得到烯酮19。值得注意的是，非对映体19经Burgess试剂脱水生成单一化合物20，收率为90%。20经Bobbitt盐（21）氧化、TMSCHN₂甲酯化以及TFA脱Boc保护，克级规模下可以61%的总收率克级规模得到酯5。随后，作者主要考察了极具挑战的6-endo-trig环化反应，通过对酸、碱和自由基介导的环化反应条件进行筛选，作者利用Baran报道的HAT引发的自由基共轭加成条件可以成功实现所需的环化，并且得到唯一的反式稠合加成产物22（J. Am. Chem. Soc.2014, 136, 1304）。其中，未保护的胺是环化成功的关键，这是由于其减少了空间位阻和提供了HAT的质子。  

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）  

最后，用TFA处理酮胺22使得C10发生差向异构化，并生成含氮杂金刚烷骨架的daphnezomines A（1）和B（2）。1·TFA经TMSCHN₂处理即可以95%的收率得到2·TFA，且合成的2·TFA的所有物理和光谱数据都与天然的daphnezomine B的数据完全一致。  

总结，作者经14步的合成策略，简洁高效地实现了daphnezomines A和B的首次全合成。该策略的关键是：（1）经Sharpless胺化和钯催化的氧化环化反应完成了十克级规模的氮杂双环[3.3.1]壬烷7的制备；（2）经立体选择性的B-烷基Suzuki-Miyaura偶联反应引入C6的关键立体构型；（3）由HAT引发的分子内自由基共轭加成和差向异构化策略实现了后期氮杂金刚烷骨架的构建。

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c06717

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