近年来在新型含氟试剂及反应方面的研究进展

一、从反应中间体而来的试剂——二氟烯基化及相关反应

早在上世纪六十年代，S. A. Fuqua和D. J. Burton等人就用ClCF₂CO₂Na实现了醛、酮的Wittig二氟烯基化，该反应存在两种可能的反应机理（图1，path I和path II），长期以来都未能明确。肖吉昌课题组通过对该反应的深入研究，合成出了其关键反应中间体——Ph₃P⁺CF₂CO₂^-（PDFA），证实了该反应机理，并实现了这一中间体公斤级的制备。由于PDFA通过简单加热就可“脱羧产生叶立德”，使得PDFA成了一个非常高效的二氟烯基化试剂（图1）。

图1. Wittig二氟烯基化反应机理及二氟烯基化试剂的制备

PDFA在酸性条件下很容易转化成二氟甲基鏻盐，Ph₃P⁺CF₂H X^-，该二氟甲基鏻盐也是一个较好的叶立德前体，可以在DBU等碱的作用下“拔氢产生叶立德”、从而发生Wittig二氟烯基化（图2，path I）。意外的是，如果以碳酸铯作碱，并未发生预期的Wittig反应，生成的却是二氟甲基化产物（图2，path II）。机理研究表明，碳酸铯并没有像DBU那样去拔氢、而是碳酸根中的氧去进攻鏻盐中的磷，发生的是亲核二氟甲基化。这是鏻盐一种新的反应性能，在此基础上，他们还实现了各种醛、酮和亚胺的亲核芳基化及杂芳基化（Nat. Commun., 2016, 7, 10337）。

图2. 二氟烯基化vs.二氟甲基化——鏻盐的特殊反应性能

二、反应中间体的转化——二氟卡宾试剂及反应

肖吉昌课题组发现，PDFA脱羧后产生的叶立德，很容易发生P-C键断裂，转化成二氟卡宾。理论计算表明：从这个磷叶立德到二氟卡宾只需翻越9.27 kcal/mol的能垒，转化非常容易。PDFA可以发生那些经典的二氟卡宾反应，如：二氟环丙烷化、二氟环丙烯化，对O-H、S-H、N-H键的插入等（图3）。所以，PDFA不仅是高效的二氟烯基化试剂，而且也能成为很好的二氟卡宾试剂。与其它二氟卡宾试剂不同的是：PDFA在温和加热条件下即可释放二氟卡宾，且不需要外加任何添加剂或碱。

图3. 从叶立德到卡宾的转化及经典的二氟卡宾反应

通过对PDFA反应性能的深入研究，他们发现了一些新颖的二氟卡宾反应：

1. 二氟卡宾与硫元素反应——三氟甲硫基化及其¹⁸F标记

已有研究结果表明：二氟卡宾与氟离子结合成三氟甲基负离子后、可以与单质硫反应产生三氟甲硫基负离子（图4, [a]），进而实现三氟甲硫基化。基于这样的认识，肖吉昌课题组发现，由PDFA产生的二氟卡宾确实能与氟离子和硫反应，实现卤代烷的三氟甲硫基化（图4, [b]）。该反应速度非常快、且需外加氟离子，他们与哈佛医学院的Steven H. Liang合作，将该策略成功应用于¹⁸F标记，实现了首例¹⁸F标记的三氟甲硫基化（图4, [c]）（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 13236-13240）。

图4. 源于二氟卡宾的三氟甲硫基化

然而，进一步的机理研究表明，从PDFA产生的二氟卡宾并不是先结合氟离子成三氟甲基负离子（图5，path I）、而是先与硫反应生成硫代碳酰氟（图5，path II），然后再结合氟离子形成三氟甲硫基负离子。这个反应展现了二氟卡宾一类新的反应性能，可望发展成一种制备硫代碳酰氟的简便方法。这样产生的三氟甲硫基负离子可以很好地实现α-溴代羰基化合物的三氟甲硫基化，也同样发展成了一种高效的¹⁸F标记方法。基于¹⁸F标记在PET（正电子发射断层扫描）技术中的重要性，PDFA这一新的二氟卡宾试剂有望应用于PET医学影像诊断试剂的研发（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 3196-3200）。

图5. 三氟甲硫基化反应机理及二氟卡宾与硫的反应

硫代碳酰氟是含氟药物分子合成中一种很有用的含氟砌块，但是其制备非常困难。肖吉昌课题组在发现PDFA与单质硫作用生成硫代碳酰氟的反应后，进一步研究了其反应性能。他们发现，硫代碳酰氟可以与各种各样的胺发生反应，分别得到硫代氟甲酰胺（可进一步转化为三氟甲基胺）、异硫氰和二氟甲硫基取代的芳香杂环（图6）。反应温和高效，硫代碳酰氟在反应体系中现场产生、现场转化，有效避免了单独制备和分离硫代碳酰氟所带来的不便（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 16669-16673）。

图6. 硫代碳酰氟与胺的反应

2. 二氟卡宾与氧元素反应——三氟甲氧基化及其¹⁸O标记

二氟卡宾能与单质硫反应生成硫代碳酰氟，但并不能类似地与同一主族的氧气反应生成碳酰氟，肖吉昌课题组发现，二氟卡宾可以和二苯基亚砜中的氧反应产生碳酰氟。考虑到碳酰氟较高的反应活性，他们同样通过外加氟离子、将体系中的碳酰氟现场转化成三氟甲氧基负离子，实现了苄基及烷基卤化物的三氟甲氧基化（图7）。三氟甲氧基是很多药物和功能材料分子的重要结构单元，该反应提供了一种高效合成三氟甲氧基分子的方法。与其它方法不同的是，他们这里的三氟甲氧基是现场构建而成，非常适合于进行同位素标记，基于¹⁸O-标记在蛋白质组学等领域的应用，他们高效地实现了¹⁸O-标记的三氟甲氧基化（Nat. Commun., 2019, 10, 5362）。

图7. 二氟卡宾与氧的反应及三氟甲氧基化

3. 二氟卡宾与氮元素反应——氰基/二氟甲基化

肖吉昌课题组发现，除硫和氧外，二氟卡宾也能与合适的氮源如氨基钠或氨气作用、产生氰根离子，他们利用这一过程实现了光催化下烯烃的氰基/二氟甲基化（图8）。反应中PDFA既作为二氟卡宾试剂提供CN^-的碳源、又可捕获质子产生HCF₂•自由基，实现了光催化和过渡金属催化的协同进行（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 6079-6083）。

图8. 二氟卡宾与氮的反应及氰基/二氟甲基化