还原反应会爆炸

大家看到下图所示的反应没？一个普通的负氢试剂还原氰基成胺的反应，炸啦！来自俄罗斯科学院的研究人员Ilya V. Taydakov近期在美国化学会旗下期刊ACS Chemical Health & Safety发表文章报道了该实验事故，并且做了简单的分析。

图片来源：ACS Chem. Health Saf.

爆炸发生在两批1 mol 1-甲基-3-（三氟甲基）-5-氰基-1H-吡唑的还原过程中。还原剂氢化铝（AlH₃）的制备以常规方式完成，分别在两个8 L反应器中装入2.5 L乙醚，将固体LiAlH₄、无水AlCl₃在0−5 °C的氩气保护下加入反应器，同时进行剧烈机械搅拌。将1 mol氰基吡唑溶于700 mL乙醚中，将其从滴液漏斗缓慢添加到氢化铝混悬液中。在还原步骤时，温度保持在5 °C左右。在分解步骤时，将温度控制在-2 °C至0 °C。整个反应在氩气保护下进行剧烈机械搅拌。搅拌数小时后，在一个反应器中滴加冷甲醇淬灭反应。当滴入第一滴甲醇后，反应器内出现了明亮的橘红色闪光，反应器随即爆炸，通风橱的防护玻璃罩被毁，一名研究人员受到玻璃碎片伤害和爆炸火焰灼伤。当整个反应混合物在乙二醇-水的冷却液中完全分解后，火焰才被二氧化碳灭火器扑灭。

读者中想必有不少人用过氢化铝还原氰基，能看到这篇文章，想必还都平安无事。估计很多人做这个反应火苗都没见一个，怎么他们的反应就炸了呢？作者也很纳闷，并且列出了他们实验室之前用氢化铝做过很多底物的氰基还原反应，最大规模到1.5 mol，不但没炸，收率也不错。

图片来源：ACS Chem. Health Saf.

经过分析，作者认为不是试剂或溶剂杂质引发的爆炸，问题很可能出现在底物。在这次事故前后，作者实验室进行过多次相同方法还原不含氟的底物，没有出现任何问题。对比各类底物结构，他们认为这起爆炸事故或许与底物含有CF₃密切相关。下图是该反应可能的反应机理，大致分为还原步骤和分解步骤。作者从反应机理出发对爆炸原因进行了可能性分析。

图片来源：ACS Chem. Health Saf.

他们认为，爆炸可能发生在中间体b的分解环节，反应体系局部过热导致爆炸。至于为什么无氟化合物没有发生爆炸，作者坦言他们也不知道确切原因。他们也是查阅了很多资料，发现几篇关于含氟化合物反应体系在有机铝试剂存在下发生爆炸的文献报道。但是，这些报道也都没有给出确切的结论。更有文献报道认为铝氢化物对氟化合物的所有还原反应都具有潜在危险性。Taydakov则认为用AlH₃还原含硝基或卤素取代化合物时也可能存在危险。

棘手的问题总是需要面对的，如果需要用AlH₃大规模还原含CF₃基团或其他含氟底物怎么办？Taydakov给出了一些建议，比如用DSC（differential scanning calorimetry）或TGA（thermogravimetric analysis）方法对反应底物进行评估，看其是否具有潜在爆炸风险。乙醚是氢化铝还原氰基吡唑类化合物的首选溶剂，四氢呋喃和二氧六环会和含铝中间体形成非常粘的不溶性胶状沉淀物阻碍搅拌，这种沉淀物在用甲醇淬灭反应时是非常危险的隐患。不建议反向淬灭氢化铝，因为这会生成大量粘稠物，这些粘稠物具有空气中自燃的风险。当然作者的建议中也有大家耳熟能详的实验安全基本常识，比如实验中穿着必要的防护服、佩戴眼镜手套、操作在通风橱或防护罩内完成；做潜在易燃易爆反应时要把通风橱清理干净，不能有易燃杂物，不能有易燃溶剂等等。

当然，Taydakov还给出了一个更有效的方法，那就是不要用氢化铝还原含氟底物。经过几种还原方法的尝试，Taydakov推荐使用催化氢化方法还原该类底物。作者在文末提到，他撰写这篇文章的目的就是为了让更多读者知道用氢化铝还原含有CF₃基团的氰基吡唑时可能会发生爆炸，并且请大家做类似反应前一定要谨慎对待。

这个看似平常无奇的反应，却因为不同的底物官能团引发爆炸，这可能是很多有机合成从业人员忽视的问题。希望更多读者从这个案例中汲取教训，是本君撰写这篇文章的初心。无论是刚入行的新手还是自认为“操作娴熟”的老手，再强调一遍，有机合成是个货真价实的高危行业，即使咱们加了万分小心，反应也可能会有“万一”发生。

愿大家敬畏实验安全，远离实验事故。