带有哌啶吲哚啉骨架的双（环色胺）生物碱的发现和全合成

自1888年首次分离出腊梅碱（calycanthine）以来，双（环色胺）生物碱（bis(cyclotryptamine) alkaloids）就吸引了全世界科学家的广泛关注。尽管calycanthine被分离出来，但其结构一直是个谜，直到1954年，Robert Robinson和H. J. Teuber首次提出了合理的结构，当时他们设想存在衍生自常见生物合成子6的五个不同环体系（1-5，图1）。在降解研究的基础上，假定piperidinoindoline 5 是 calycanthine的异构体。然而，Woodward和Hamor在1960年证实了桥联双环1才是正确的结构。在此后的六十多年里，化学家发展了许多分离报道、生物合成研究和合成方法。迄今为止，已发现20多种双（环色胺）生物碱。有趣的是，最初提出的五种可能的异构骨架，目前只证实了4种存在于分离的天然产物中（即1-4）。另外，带有骨架1、2和4的天然产物的全合成研究最为普遍，而关于哌啶吲哚啉骨架5的研究却很少。

图1. 常见的生物合成子6可能产生的双（环色胺）生物碱结构异构体1-5。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

近年来，美国加州大学洛杉矶分校的Neil K. Garg课题组和Tang Yi课题组团队（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 4002–4005）以及Movassaghi课题组（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 14411–14420）分别报道了带有取代基的哌啶吲哚啉骨架化合物的合成。于是，Garg课题组尝试合成带有哌啶吲哚啉骨架5的双（环色胺）生物碱，这些化合物通常具有四个氮原子、相邻的季碳手性中心和六个交织的环。为了获得该家族的各种异构体，作者选择6为目标分子，并通过晶体酮的立体选择性固态光脱羰反应（solid-state photodecarbonylation reaction）来获得关键的相邻季碳立体中心，最终合成了带有哌啶吲哚啉骨架5的生物碱，并在Psychotria colorata 花提取物中得到了鉴定。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

图2. biosynthon 6的逆合成分析。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

首先来介绍下逆合成分析的思路：将6作为潜在的手段来获得各种双（环色胺）骨架（图2）。由于6本身是不可分离的，因此作者通过双（内酰胺）7的还原和后期C-N键的构建来合成等价物或同类物。而7可以通过酮9的固态光脱羰反应得到，此步骤的关键在于9的Norrish I型光脱羰反应以及随后自由基对8的偶联。由于晶格的刚性反应腔对构象的限制（如虚线所示），可以预测由9到7的转化会保留立体化学，这也是对Movassaghi等人基于自由基获得环色胺生物碱的补充。酮9则由酰氯10和烯醇盐11制备而成。

如图3所示，芳基丙二酸酯12通过溴乙腈烷基化、还原环化转化为吡咯烷酮13，后者经甲基化得到吡咯烷酮14。接下来，有两种反应途径：通过皂化和草酰氯两步转化，得到酰氯10；或者将14皂化、热脱羧，以79％的收率得到酰胺15。为了将两者结合起来，作者用LiHMDS去质子化将酰胺15转化为其烯醇锂，然后被酰氯10原位捕获得到酮9，其结构经X-射线晶体学验证。值得注意的是，反应仅观察到9的d,l-非对映异构体，这可能是由于Li⁺螯合介导的高度有序的过渡态所致。随后，作者尝试了关键的固态光脱羰反应。不幸的是，仅形成少量的目标产物7。同时由于竞争性歧化，伴随着产物15和16的生成以及大量的非特异性分解。尽管7的收率很低，但7的形成证明了固态光脱羰反应可以形成芳环上具有易修饰官能团的相邻季碳立体中心。

图3. 酮9的合成和光脱羰反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了提高光脱羰反应的效率，作者研究了酮底物9的结构衍生物。如图4所示：首先，将吡咯烷酮13转化为带有PMB保护基（可脱除）的酮17，然后尝试用硝酸铈铵（CAN）对PMB进行氧化裂解。但是却导致了酰亚胺产物18和19的形成。考虑到这两种化合物都是高熔点的结晶固体，作者在固态光脱羰反应中对其进行了测试。结果显示对称的酮18即使在长时间的辐射下仍没有反应活性，有意思的是，半酰基酮19可以实现这一转化，并在N-脱保护后以42%的总收率得到21。值得注意的是，这种脱羰反应能以高非对映选择性来构建C-C键，并建立了6中相邻的季碳立体中心。

图4. 底物18和19的制备，固态光脱羰研究以及反应结果的解释。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

那么，究竟是什么原因导致酮18和19的反应活性截然不同？如图4B和4C所示，作者认为固态光脱羰基化需要相邻的π-体系来稳定断裂的C-C sigma键。底物18和19中这些超共轭相互作用的程度与断裂的C-C sigma键和芳族π-体系最接近的C-C键之间的二面角相关。理想情况下，90°的二面角可以最大程度地实现轨道重叠。另外，如果二面角为0°，那么C–C sigma键和π-体系将是正交的，从而导致没有电子稳定。对于酮18而言，两个相关的二面角分别为85°和20°，后者很可能导致轨道重叠程度小、键无法均裂。另一方面，酮19中的相关二面角为69°和68°，这提供了足够的轨道重叠以利于脱羰。

接下来，作者开始研究将21转变为双（环色胺）生物碱（图5）。首先，将21进行N-甲基化，以84％的收率得到7。然而，在构建双C-N键的尝试中，大多数以失败告终，这可能是由于7中C-Br键的高度空间位阻所致。最终，作者发现马大为院士发展的铜催化的叠氮化反应（Chem. Commun., 2004, 888–889）可用于制备双（叠氮化物）22。然而，双叠氮化物22无法干净地分离出来，因此必须直接用于后续的转化中。随后，作者尝试在90 °C下用LiAlH₄来进行颇具挑战的还原串联反应。令人惊讶的是，该过程形成了带有哌啶吲哚啉骨架的化合物25，单晶X-射线衍射证实了其结构，作者将其称为“dihydropsychotriadine”。有趣的是，反应未观察到26或其变体。总的来说，从22到25的一种可行途径包括：将叠氮化物还原得到中间体23，后者进行双5-exo-trig环化/酰胺交换获得24，最后通过双环化得到哌啶环以及随后的亚胺单还原得到25。尽管在22的还原过程中可能会产生其他异构体（如1-4），但¹H NMR分析显示没有观察到任何主要的副产物。但是，目前不能排除其他异构化产物的形成。

图5. 带有哌啶吲哚骨架的“psychotriadine”（28）的全合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在通过X-射线衍射明确25的结构之前，作者曾推测25可能是Bhesine（26）的立体异构体。因此，将25在Ley-Griffith氧化条件下进行了处理，以消除氨基的立体中心，并将所得的产物（收率：74%）与从Psychotria colorata 提取物中获得的dehydrobhesine样品（27）进行比较。尽管合成的样品与27不匹配，但分离样品中还含有先前未鉴定的化合物，约占样品质量的10％。作者发现该化合物在光谱上与合成的氧化产物相匹配。基于25的晶体学特征和氧化产物的NMR分析，作者提出了化合物28所示的哌啶吲哚啉结构。由于它存在于Psychotria colorata 的提取物中，因此28被认为是一种天然存在的代谢物，作者将其称为“psychotriadine”。

总结

Neil K. Garg课题组开发了一种新型的合成途径来获得“ psychotriadine”，这是一种以前未知且带有哌啶吲哚啉骨架的双（环色胺）生物碱。该方法的关键是通过立体定向的固态光脱羰反应将完全取代的酮底物19转变为21，构建了相邻的季碳立体中心。此关键步骤的成败在于酮底物的固态几何形状。随后构建C-N键和还原串联反应，即可获得哌啶吲哚啉骨架。对Psychotria colorata花提取物的重新分析揭示了“ psychotriadine”的存在，表明它可能是天然生物碱。这些研究不仅强调了固态光脱羰反应在全合成中的价值，还证明了最初提出的五个不同双（环色胺）生物碱骨架均存在于自然界中。

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