一种光控释放吡啶化合物的新策略

近年来，光脱保护基团（Photoremovable Protecting Groups, PPGs）在化学生物学和有机合成研究领域得到了越来越广泛的应用。利用PPG与生物活性小分子的特定化学基团形成共价键后，可使得小分子无法与靶向的生物大分子（如蛋白质）结合而失去其活性。在光照下，激发态的PPGs与小分子之间的共价键发生断裂，从而释放出具有生物活性的小分子。由于光照的可控性及非接触特点，该策略在药物的可控释放、生化动态过程的高时空分辨观测等研究中具有独特的优势。

目前用于被保护的化学基团大多局限于羧基根、磷酸根和磺酸根等常见离去基团，不含这些基团的活性分子难以利用光控释放策略进行研究，特别是吡啶类化合物，它们作为芳香性杂环化合物，大多数具有生物活性，吡啶结构也广泛存在于药物分子中（如抗癌药Nilotinib、Neratinib、Axitinib等）。然而在水溶液中光控释放吡啶具有较大的挑战性，现有的方法是通过光解Ru(II)的吡啶配合物来实现，但Ru(II)化合物的DNA毒性以及复杂吡啶药物分子的Ru(II)配合物合成难度限制了该方法的应用。

中科院化学研究所分子纳米结构与纳米技术院重点实验室方晓红研究员（点击查看介绍）课题组近期发展了通过抑制分子内电子转移在水溶液中光解N-烷基吡啶盐释放吡啶的新策略。以7-二乙胺基-4-甲基香豆素保护的吡啶为研究对象，利用溶剂效应和TD-DFT理论计算发现，因存在香豆素与吡啶盐的快速分子内光致电子转移（Photoinduced Electron Transfer, PET），导致脱去吡啶保护基团的光解反应难以进行。利用香豆素单线态S₁与三线态T₁间的能量差，在保护基团香豆素的3位引入重原子溴或者碘，提高S₁态隙间穿越至T₁态的几率，可抑制分子内电子转移，使得光解相应N-烷基吡啶盐的效率分别提高约400或700倍。

该光解反应策略具有较好的普适性，适用于大多数吡啶衍生物以及咪唑和噻唑，化学产率高，成功用于二十余种吡啶化合物的光控释放，光解效率与吡啶环上氮原子的亲核能力和吡啶环的电子云密度相关。值得指出的是该光解反应亦可通过双光子激发来实现，以N-烷基吡啶盐为例，其在880 nm光照下的双光子光解吸收截面高达0.51 GM。最后，该光解反应可用于活细胞内的活性分子释放。在光毒性较低的488 nm光照下，实现了含有吡啶结构的微管蛋白聚合抑制剂Indibulin在活细胞内的释放和对微管蛋白聚合抑制功能的调控。

这项工作近期发表在Angewandte Chemie International Edition，首次报道了通过高效光解有机PPG保护的N-烷基吡啶盐释放吡啶的方法，加深了对光脱保护基团物理化学过程分子机制的理解，为研究在活细胞体系开展基于吡啶结构的生物活性分子的化学调控、药物递送、超分辨成像等研究提供了新工具。该论文第一作者是中科院化学所的唐小军博士，合作单位为中科院肿瘤与基础医学研究所。

Photorelease of Pyridines Using the Metal-free Photoremovable Protecting Group

Xiao-Jun Tang, Yayun Wu, Rong Zhao, Xiaolong Kou, Zaizai Dong, Wei Zhou, Zhen Zhang, Weihong Tan, Xiaohong Fang

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202005310