自由基，具有转化潜力的反应中间体

近期，有机合成大牛、美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的Phil S. Baran教授在JACS上发表长综述（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 12692-12714），总结了自由基化学的发展史和应用。 作者从自由基丰富而传奇的历史开始，阐述了自由基化学的特点，讨论了他们课题组及其他课题组在该领域的最新进展。自由基化学由于其实用性和化学选择性可以 用于在药物发现、农业化学、材料科学及其它领域中快速地构建分子骨架，这些中间体具有潜在的转化潜力，可以广泛地用于改善人类生活的科学研究中。

长期以来，自由基化学的重要性一直处于离子化学之后，在有机合成的基础课程中，Aldol反应、Grignard反应以及DA等周环反应都处于重要位置，在 当代化学中，交叉偶联反应又被广泛地应用（以上都是诺奖级的反应），而自由基化学一直处于“被歧视”的状况。原因可能是长期以来，人们对自由基化学形成了 误解，认为自由基神秘、混乱、不可控制。尽管有这么多的误解和歧视，还是有许多实用和优雅的自由基化学方法被开发出来，如图1所示，自由基化学的发展历程 及一些里程碑事件。

图1. 自由基化学发展历程。图片来源：JACS

第一个自由基过程的出现实际上要先于对Kolbe电解脱羧、Borodin−Hunsdiecker反应、HLF碳氢键官能团化等这些自由基反应的基本了 解，片呐醇偶联反应的发现催生了现代利用羰基自由基的方法，如McMurry偶联和Kagan试剂，而机理类似于acyloin缩合的反应使得 Sheehan在甾体的合成中取得巨大进展，Wohl−Ziegler反应尽管机理还不是很明确，但也被广泛地应用。

自由基化学的“理性”时代开始的较为缓慢，Gomberg发现了三苯甲基自由基的存在，Kharasch意识到在原子转移反应中自由基会产生反马氏规则的选 择性，不久之后，Bachmann提出了持续自由基效应persistent radical effect (PRE)的假设，为自由基反应的合理设计奠定了基础。Hey和Waters弄清楚了均裂芳基取代的复杂机理，这为芳烃的自由基官能团化打下了基础。 Meerwein芳基化反应则是利用了高能量的芳基自由基实现了烯烃的氢芳基化。Birch还原则是为芳烃的合成应用开辟了新的道路。

1952年，Waters的硫催化醛均裂反应提供了合成酰基自由基的有效手段，并发起了自由基极性效应的讨论，从而开启了极性翻转的催化。对于锡烷的研究则可以温和地化学选择性地产生碳自由基，后来发展的烷基硼的氧化均裂则可以在低温条件先产生自由基。

同时期的Barton亚硝酸酯的光解实现了甾体上的自由基转移反应，这个反应和Breslow的远程自由基官能团化反应显示了自由基迁移的强大能力。

20 世纪60年代后期发现的三价锰介导的烯烃的氧化加成反应后来衍生出了非常有用的转化：自由基介导的环加成反应、Minisci杂原子碳氢键烷基化反应以及 基于自由基的交叉偶联化学。而巧妙的Barton脱羧和Barton脱氧反应则是Barton在一次交流访问时互动的结果。

Walling、 Beckwith以及Ingold等人提出的系统动力学研究论证了自由基的显著的选择性，从而在20世纪80年代推动了自由基化学的发展。强大的 Giese反应源自于自由基-烯烃相互作用的机理研究，Bechwith关于自由基关环规则的经典论述则为Ueno-Stork和Hart环化反应打下了 坚实的基础。Curran在全合成中的成就则显示了自由基链反应在串联的键形成中的强大能力，Ingold等人发展的“radical clocks”（自由基钟，即环丙基甲基自由基）为许多自由基过程提供了绝对速率常数（图1B）。

在20世纪80年代末，自由基前体的范围明显扩大，Hill发现聚金属氧酸盐可以通过光诱导的电子转移裂解惰性烷烃的碳氢键。原位产生金属氢化物物种的使用则为羧酸酯、环氧以及烯烃等作为自由基前体进行官能团化开启了大门。

在21世纪来临之前，自由基反应短期内在多个方向都取得了巨大的进展。Curran、Giese、Porter、Sibi等人发展的原子转移自由基聚合反应（atom-transfer radical polymerization，ATRP）在材料科学领域带来了无数的应用。Renaud实验室发展的基于自由基的叠氮转移，则是高效高选择性地构建了碳氮键。

这些引人注目的发现在化学领域将永远都是不朽的经典。这表明，自由基可以以独特的和令人兴奋的方式快速地令人难以置信的构建化学结构，也就是说，自由基具有独特的转化潜力，在这篇综述中，作者着重分五个方面进行了阐述。

一，烯醇式的氧化偶联反应

这类反应的本质是将碳负离子利用二价铜或者三价铁等氧化剂氧化成自由基，以自由基方式实现了碳碳键的形成。

如图2A所示，是一大类吲哚生物碱天然产物，逆合成分析中，它们都具有共同的关键中间体8，而8可 以由预官能团化的吲哚和香芹酮偶联得到，但是吲哚的3-位和香芹酮中酮羰基α-位都是富电子的，经过尝试之后，作者发现二价铜催化剂可以很好地促进吲哚和 酮羰基α-位的偶联（图2B），且反应具有良好的化学选择性，吲哚氮上氢无需保护，还可以实现克级制备，Baran课题组也以此氧化偶联反应完成了许多天 然产物的无保护基全合成。

马大为研究员在吲哚3-位带有取代基的情况下也实现了氧化偶联反应，以此来构建季碳，非常精彩地完成了天然产物(−)-communesin F (14), (−)-vincorine (15), 和 N-methyl-decarbomethoxy-chanofruticosinate (16)的不对称全合成。

未保护的吡咯环2-位也可以用于和醛酮的氧化偶联反应，Baran课题组并以此为关键步骤四步合成了(S)-ketorolac (20)。 如图2D所示，在二价铜或者三价铁等氧化剂存在下，醛酮和酰胺的羰基α-位还可以通过分子内或者分子间的模式实现交叉偶联，该类反应可以构建带有相邻两个 手性中心的1,4-二羰基化合物，且符合氧化还原经济性，在天然产物合成中具有极大的应用价值。图2E则是其他课题组利用氧化偶联反应合成天然产物的代表 性例子，包括Overman课题组的(−)-actinophyllic acid (30)，唐叶峰课题组的spirobacillene A (31)，杨震课题组的(+)-propindilactone G (33)等等。

图2. 烯醇式的氧化偶联反应在合成中的应用。图片来源：JACS

二，Borono-Minisci反应的发展

Baran课题组对于银介导的自由基反应的研究兴趣起源于对axinellamines (38)、massidine和palau’amine的 全合成（图3），这些高度复杂的吡咯-吲哚生物碱含有密集的氮原子官能团，含有半胺醛结构的胍基更是一个恼人的难以构建的结构，作者期望在合成后期通过碳 -20位的直接氧化来合成，这一策略可以从一个共同的中间体出发合成一大类生物碱。通过条件筛选，作者发现二价的吡啶甲酸银是最优的氧化剂，只得到半胺 醛，且没有过渡氧化产物生成。这一反应不仅实现了axinellamines (38)、massidine和palau’amine的全合成，还可以克级规模制备axinellamines用于生物活性研究。二价的吡啶甲酸银已有市售，但反应还是局限于胍基的氧化，因此作者也开始发掘其它更具转化潜力的银催化的反应。

传统的Minisci反应是这样一类反应：羧酸在银催化剂作用下发生自由基脱羧，形成的烷基自由基进而和缺电子的杂环芳烃反应。无所不在的杂芳环骨架广泛存在于维生素、药物、染料以及聚合物中，传统的方法是先制成芳基卤代物，然后锂卤交换再发生S_NAr 反应，或者金属催化的交叉偶联反应，都比较繁琐。而过渡金属或者自由基介导的碳氢键官能团化反应则一步就可以实现。然而，从羧酸产生自由基相对来说效率不 高，底物也比较受限。特别是通过脱羧产生芳基自由基是极具挑战的。因此，升高温度、延长时间是必要的，而且杂芳环受体都得要求是大过量的来捕获这些短暂的 自由基物种。

如图3C，这一方法学上的不足可以通过Borono-Minisci反应的发展来解决，芳基硼酸在硝酸银和过硫酸钾氧化剂的存在下产生芳基自由基，再和杂芳 环反应，反应非常简便，甚至可以敞口反应。该反应可用于苯醌的官能团化，还可以通过分子内的Borono-Minisci反应构建苯并呋喃结构，被用于(+)-chromazonarol (50)、sarcodonin (51) 和 phellodonin等天然产物的全合成中。

图3. Borono-Minisci反应的发展和应用。图片来源：JACS

三，亚硫酸盐作为自由基前体

氟原子在药物化学中扮演着重要的角色，特别是三氟甲基作为甲基的电子等排体赋予了分子独特的理化性质，如亲脂性和代谢稳定性。因此，开发三氟甲基化的方法无 论在学术上还是工业上都具有重要意义，尽管可以通过过渡金属催化引入三氟甲基，但通过自由基方式的碳氢键官能团化反应引入三氟甲基类似于“Minisci 型”反应，是非常值得研究的。

图4. 亚硫酸盐作为自由基前体的应用。图片来源：JACS

如图4所示，三氟甲磺酸钠是一种便宜的产生三氟甲基自由基的试剂，在过氧叔丁醇存在下，可用于一系列杂环芳烃的三氟甲基化。而三氟甲磺酸锌试剂的发展则可以 有效地用于药物的研发，并且可用于电化学反应中，操作简便，条件温和。图4E是三氟或者二氟磺酸盐试剂的制备，都非常简便，可以大量制备。从羧酸化合物出 发也可以通过阻断型的Barton反应合成所期望的磺酸酯，并用于活性分子的合成。

四，烯烃作为自由基前体

在氧化偶联反应和borono-Minisci反应中，Baran课题组都曾发展了铁催化的自由基对于烯烃的氢官能团反应，尤其是在ent-Kaurane 家族萜类的合成中（图5A）。如图5B所示，在铁催化剂和硅氢的存在下，先对烯烃进行氢官能团反应产生新的自由基，可以对于共轭体系发生自由基 Michael加成，可用于4-位带有手性中心的羰基化合物的合成。烯烃自由基还可以用于对氮取代的亚胺加成再脱去氮气和磺酸完成对烯烃的氢甲基化反应， 同时构建手性中心。烯烃自由基还可以和硝基化合物在硅氢参与下发生自由基反应得到带有手性中心的胺类化合物。在天然产物emindole SB的合成中就用到了自由基加成反应用于环系的构建。这种烯烃自由基还可用于烯烃的交叉偶联反应（图5F）或者烯烃的氢乙烯基化反应（5G），还可以广泛 用于其它碳碳键的形成或者碳氮键的形成，非常简洁高效。

图5. 烯烃作为自由基前体的合成应用。图片来源：JACS

五，氧化还原活性酯作为交叉偶联反应中的亲电试剂

Baran 课题组还发展了从Barton酯出发，光照下产生新的自由基并用于交叉偶联反应的方法，在镍催化下可以实现烷基-芳基的偶联或者烷基烷基的偶联，产率中等 到优秀。该反应还可用于固相肽的合成和官能团化。从烷基羧酸出发，先制成氧化还原活性酯，脱羧后在镍催化剂作用下和芳基硼酸偶联构建新的碳碳键，30多个 例子都取得了良好的产率。除了镍催化剂，铁催化剂也可以实现该反应，该反应甚至可用于立方烷基羧酸的脱羧偶联反应。

图6. 氧化还原活性酯的应用。图片来源：JACS

在过去的几年里，自由基反应得到了极大的发展，在一些新反应和克级规模制备中都表现良好，还可以快速地用于复杂天然产物或者材料分子的合成，有些反应中还可以实现化学或者区域选择性可控的反应，甚至可以实现一些手性的自由基反应，在化学合成中具有广泛的应用。

—— 总结 ——

在许多社会需求的领域，从农业到药物等，都要依赖于有机化学的发展，而自由基化学可以缩短反应时间，为理想的合成创造了机会。同时，自由基链反应可以增加分 子的复杂程度，可以节省化学家大量的时间，可以用于更多的未被探索的化学领域。事实上，在现代化学里，自由基反应的应用不再是可有可无了，而是非常必要。

从Baran这篇概述中可以看出，在很多情况下，复杂天然产物的全合成需要自由基反应创造性的应用。和工业上的互动可以看出，自由基反应上述的优点还是可以 在许多领域得到应用的。展望未来，可以预见自由基化学是一个令人兴奋的前沿领域，如不稳定体系的不对称交叉偶联反应、区域可控的Minisci-类型官能 团化反应、基于烯烃衍生的自由基的交叉偶联反应等，可以明确的是，自由基化学具有极高的转化潜力，而自由基化学的应用才刚开始被开发，未来一定具有更广阔 的应用前景。

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b08856

Radicals: Reactive Intermediates with Translational Potential

J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 12692-12714, DOI: 10.1021/jacs.6b08856

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