目前，耐药性致病菌的层出不穷，已引起全球范围的焦虑和担忧，而抗生素滥用更加剧了这一问题的严重性和紧迫性。国内外许多科研单位和制药公司，都在为获得新型、高效的抗生素而不断探索。为降低来自其他抗生素所致交叉耐药性的影响，研究者们一方面试图寻找新的抗菌作用靶点，另一方面则在设计和筛选具有全新结构的化合物。近年来，多肽作为药物在临床上的应用越来越多，又因其不同于常用抗生素的结构，在抗感染领域受到广泛关注。香港大学李学臣课题组一直专注于环肽类抗生素的化学合成、药物化学和其化学生物学的研究。相继完成了daptomycin（达托霉素）（2013年）、teixobactin（2016年）、A54145（2019年）的首次全合成，以及它们的药物化学研究（J. Med. Chem., 2020, 63, 3161; ACS Med. Chem. Lett., 2020, 11, 1442）。
2018年，洛克菲勒大学Sean F. Brady教授团队发现了一种新型钙依赖环肽抗生素Malacidin A。在含有一定浓度的钙离子环境中，Malacidin A对革兰氏阳性菌有着优异的广谱杀菌抑菌能力，包括耐甲氧西林金黄葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRA）这些具备多重抗药性的超级细菌。实验证明其具有与传统钙依赖环肽抗生素不一样的化学结构和抑菌机制，对Malacidin A的药物化学研究或能为下一代环肽抗生素研制提供一种思路。然而，Malacidin A的绝对结构未能够完全解析，β羟基天冬氨酸和3-甲基二氨基丁酸残基的β位点立体结构未知，从而产生了4种可能的化合物以待确认。
近日，李学臣教授课题组报道了四种Malacidin A候选化合物的全合成及其绝对构型的确认。
在设计合成了一系列的非天然氨基酸砌块后，作者结合固相多肽合成技术（SPPS），制备了不同的环化前体。接着，作者先是尝试使用液相环化法和树脂上环化法构建Malacidin A结构。由于前者环化效率低、羟基天冬氨酸极易发生侧链内酰胺化和后者前体提前从固相上脱落等原因，最终环化产物无法得到。李学臣教授组早前开发出了一套基于β羟基的丝氨酸/缬氨酸偶联法（Ser/Thr Ligation, STL）（Acc. Chem. Res., 2018, 51, 1643）用于全脱保护多肽之间的化学选择性偶联，已成功应用于多种蛋白质和天然环肽产物的全合成中。作者据此推测，同样带有β羟基官能团的羟基天冬氨酸亦能进行这种偶联反应从而实现高化学选择性的环化。实验证明，羟基天冬氨酸能够与羧基端反应伴侣进行高效偶联，并且没有伴随其他副反应的发生。在这条合成路线上，四种可能的Malacidin A化合物能被高纯度合成。最终，作者通过一维和二维核磁表征和抗生素活性测试对比，确定了β羟基天冬氨酸和3-甲基二氨基丁酸残基的β位点均为R构型。同时，洛克菲勒大学Sean F. Brady教授利用Advanced Marfey分析得到了一致的结论。
在该工作中，作者成功将STL拓展成羟基天冬氨酸偶联法，将其应用到了复杂环肽天然产物Malacidin A的环化上，实现了首例Malacidin A的全合成并最终确定了Malacidin A的绝对构型。相比传统环化方法，这种化学偶联法能够让脱保护基的线性肽实现高效、快速、高化学选择性的大环内酰胺化，并且不会造成差向异构化和形成天冬内酰胺等。这为以后含有β羟基天冬氨酸甚至是其他β羟基氨基酸环肽的合成提供了一种新策略。
Total Synthesis of Malacidin A by β-Hydroxyaspartic Acid Ligation Mediated Cyclization and Absolute Structure Establishment
Zhenquan Sun, Zhuo Shang, Nicholas Forelli, Kathy Hiu Laam Po, Sheng Chen, Sean F. Brady*, Xuechen Li*
Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202009092
标签： 全合成
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