成功开发可穿透呼吸系统粘液屏障的黑磷纳米药物控释载体

近日，中国科学院深圳先进技术研究院材料所喻学锋团队与深圳先进院医药所、复旦大学附属中山医院等团队合作，成功制备出可穿透慢性呼吸系统疾病粘液屏障的黑磷纳米药物控释载体。相关研究工作“Mediated Drug Release from Nano-Vehicles by Black Phosphorus Quantum Dots for Efficient Therapy of Chronic Obstructive Pulmonary Disease”（黑磷量子点介导的纳米载体药物释放高效治疗慢性阻塞性肺病）发表于化学领域权威刊物Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202008379）。论文第一作者是深圳先进院材料所李志斌副研究员，通讯作者是喻学锋研究员、王怀雨研究员和复旦大学附属中山医院张静教授。

慢性呼吸系统疾病是一类常见多发疾病，据世界卫生组织（WHO）的数据统计，以慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）等为代表的下呼吸道感染疾病已成为全球第三大致死疾病，每年将近有400万人因此死亡，并且死亡人数呈现逐年递增趋势。如今，如何有效防控慢性呼吸系统疾病已成为一世界性难题。缺乏有效的治疗药物是当前慢性呼吸系统疾病特别是慢阻肺疾病难以治愈的主要原因。临床治疗慢阻肺疾病的药物品类众多，如抗生素、支气管扩张剂、糖皮质激素等，虽有一定的治疗效果，但都非特效药物，长期用药容易对患者造成较大的毒副作用。此外，导致慢阻肺疾病不易治愈的另一个重要原因是常规治疗药物难以有效递送，药物的有效给药效率低。由于慢阻肺疾病常导致患者肺部发生异常炎症反应，进而引起咳嗽并在气道分泌粘液形成一道“屏障”，阻隔了药物的有效递送。与此同时，在粘液中滋生的大量病菌逐渐定植，形成致密的病菌生物膜以躲避药物的杀伤，产生耐药性。

针对这一治疗困境，研究团队采用离子交联法将壳聚糖与黑磷量子点相结合，通过PEG表面修饰，成功构建了一种由黑磷量子点介导的纳米药物控释载体（PEG@CS/BPQDs-AM NPs）穿透肺部粘液屏障，在提升药物递送能力的同时发挥协同治疗慢阻肺疾病的功效。相关实验结果表明，亲水性PEG与带正电荷的壳聚糖有助于纳米载体迅速穿透粘液层粘附于上皮细胞。此后，纳米载体内部的黑磷量子点可迅速氧化降解产生磷酸根离子并形成微酸环境裂解纳米球促进药物释放。同时，黑磷量子点的氧化降解也促进了壳聚糖氨基基团的质子化，提升了壳聚糖的抗菌功效，有效地避免了生物膜的形成。动物实验结果表明，PEG@CS/BPQDs-AM NPs能明显改善小鼠慢阻肺气道阻塞症状，显著增强对铜绿假单胞菌的抑制效果，在提升药物治疗治疗效果的同时大大降低了治疗的毒副作用。该研究工作为解决因呼吸系统疾病粘液屏障所导致的药物治疗效果不佳问题提供了新的治疗策略。

本项目得到科技部国家重点研发计划重大慢性非传染性疾病防控重点研究专项”细菌和病毒感染对慢阻肺急性加重的影响和机制研究”等项目的资助。