不饱和肟脂（醚）的环化反应研究进展与展望

含氮杂环骨架是一类非常重要的结构单元，常出现在各种生物活性分子中。例如，在前20%的畅销药物中有接近80%的药物含有氮原子，其中三分之二含有含氮杂环。因此，发展简单高效的合成方法实现含氮杂环骨架的构建具有重要的研究意义。不饱和肟脂（醚）的环化官能团化反应是合成多样官能团化的含氮杂环骨架非常重要的合成战略。这主要是由于：1）原料简单易得；2）N-O键可以与低价过渡金属发生氧化加成实现转化；3）N-O键可以发生均裂生成亚胺基自由基并发生一系列转化。特别是对于与不饱和键串联的肟脂（醚）类化合物，其可以实现分子内的环化过程，实现多种官能团化的含氮杂环骨架的构建（反应式1）。近些年，此领域的研究取得了很多重要的研究进展。  

反应式1：不饱和肟脂（醚）的环化反应 

基于此，天津师范大学化学学院陈晨和朱柏林课题组在Org. Chem. Front. 上发表了题为“Recent advances in cyclization reactions of unsaturated oxime esters (ethers): synthesis of versatile functionalized nitrogen-containing scaffolds”的综述文章，该综述通过不饱和肟脂（醚）环化的两种主要反应机理分别介绍了其环化反应过程，分析了反应机理，并实现了多种不同官能团化的含氮杂环的合成。此外，本综述还提出了此领域的研究展望，以促进这一研究领域的快速发展。2017级本科生赵静辉是该论文的学生第一作者，陈晨和朱柏林教授为该论文的共同通讯作者。

在不饱和肟脂（醚）的环化反应中，其中最重要的一类环化反应是γ, δ-不饱和肟脂的环化官能团化，其可以实现分多种官能团化的吡咯啉的构建。从反应机理上可以分为N-O键均裂的单电子转移过程以及N-O键与低价金属发生氧化加成的双电子过程。  

 反应式2：γ, δ-不饱和肟脂的环化官能团化反应途径 

通常来讲，不饱和肟脂（醚）的N-O键均裂过程可以在多种条件下实现，如微波加热，过渡金属催化，光引发，SmI₂引发等。  

反应式3：微波促进γ, δ-不饱和肟醚的环化官能团化反应  

  反应式4：过渡金属促进γ, δ-不饱和肟脂的环化官能团化反应 

反应式5：光引发γ, δ-不饱和肟脂（醚）的环化官能团化反应

反应式6：SmI2引发γ, δ-不饱和肟醚的环化官能团化反应 

此外，γ, δ-不饱和肟脂的环化官能团化过程还可以通过经典的过渡金属催化反应来进行，主要是通过低价过渡金属（Pd）与肟脂的N-O键发生双电子氧化加成过程，随后通过不饱和键的插入以及后续的官能团化过程实现多种转化。  

反应式7：过渡金属催化通过氧化加成实现γ, δ-不饱和肟脂的环化官能团化反应 

随后，作者由对其它类型不饱和肟脂（醚）的环化官能团化反应进行了总结，比如α, β-不饱和肟脂（醚）和β, γ-不饱和肟脂（醚）的转化，合成了多种多官能团化的吡咯或吡啶类骨架。  

反应式8：α, β-不饱和肟醚的环化官能团化反应 

反应式9：β, γ-不饱和肟脂的环化官能团化反应研究

最后，作者对不饱和肟脂（醚）的环化官能团化反应研究进行了展望。虽然此研究领域已经取得了众多进展，然是仍然存在着挑战。比如：是否可以实现基于亚胺自由基物种的不对称环化反应过程？一些新的串联反应策略是否可以应用到此反应过程中？此外，利用不饱和肟脂（醚）的环化过程实现更多样官能团化吡咯啉的合成也是值得期待的。

https://doi.org/10.1039/D0QO00397B