首例Chilocorine C的不对称全合成

近年来，研究人员已经从瓢虫科属中分离出了许多生物碱，它们的结构主要包括三环以及更复杂的六环和七环环系（例如1–4，Scheme 1）。化合物（1–4）均含有6/6/6-三环骨架，并且具有同样的顺式和反式稠合环构象。然而，chilocorine C（5）的结构却与众不同。它含有一个6/6/5稠合骨架，形式上连接了一个喹诺里西啶和两个吲哚里西啶结构。由于其结构的复杂性以及潜在的生物活性，近日，美国芝加哥大学Scott A. Snyder教授从市售原料开始，经15步路线实现了chilocorine C的首次全合成。相关研究成果发表J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c04914）。  

Chilocorine C的逆合成分析如Scheme 1所示。作者假设其中未确定的手性中心与exochomine（2）的手性中心一致，则chilocorine C可以通过重要的中间体8和9经类似的Aldol/环化串联反应连接。而化合物9中亲电子醛可能由亚胺10经Strecker反应安装。亚胺离子10经11的“一锅法”还原环化串联反应生成。市售的12经简单的反应即可快速制备11。  

合成路线始于氨基酸12的脱羧氧化反应。经过对条件的广泛筛选，作者发现在H₂O₂和Na₂WO₄的存在下，反应在十克级规模下能以74%的收率得到手性硝酮13。接着，13与甲硅烷基醚14经Mukaiyama-Mannich反应得到相应的加成产物，并同时建立了两个手性中心。所得产物经LiAlH₄处理完成了酯的还原和TBS醚的脱除，以72%的总收率得到15。醇15经IBX氧化形成硝酮16，其与乙基乙烯基醚经[3+2]环加成反应和Bz保护得到具有2,6-反式非对映选择性的异噁唑烷11。在Mo(CO)₆和TFA的作用下，11经4个连续步骤（包括：缩酮裂解，乙缩醛水解，N–O键断裂和亚胺盐形成）转化为19，其进一步在TFA作用下进行Aldol缩合生成20。最后，20在同一锅中经共轭还原以70%的收率得到10。  

拿到亚胺盐10后，作者致力于构建关键的氮杂季碳中心和chilocorine C的三环骨架。作者尝试了一系列条件，如底物、溶剂等，发现1,3-二羰基化合物（例如21和22）可以促进所需非对映异构体的形成。作者最终选择氰基乙酸钾23与亚胺盐10在质子溶剂异丙醇中反应，顺利得到目标产物34，dr值为5:1。  

在获得所需的非对映异构体后，作者也成功地将加成/脱羧步骤（即10到34）整合到一个串联反应中，且立体选择性不受影响。因此，化合物34可以由11经一锅两步反应获得到，收率为47%（Scheme 4）。将34经35促进的水合反应定量得到相应的羧酰胺，再以p-TsOH•H₂O作为添加剂，与Koser试剂反应，以65%的收率得胺36。最后，36中伯胺经脱氢抗坏血酸39氧化得到醛9。  

接着，作者参照之前的文献（Angew. Chem. Int. Ed. 2016,55, 10301）将片段8和9连接起来以实现chilocorine C的全合成。该路线的关键步骤为：MeLi加成，脱水和硫缩醛脱保护。为减少中间体的分离，作者在一锅中进行了MeLi加成/脱水反应与DMSO促进的硫缩醛脱除反应，以42%的收率得到了chilocorine C的盐酸盐（5•HCl），其结构也由X-单晶衍射确定。  

总之：作者从市售的起始原料开始，经15步即高效地实现了chilocorine C的首次全合成。该路线的亮点包括：利用硝酮的性质进行一系列的化学和立体选择性反应以引入关键的碳侧链和立体中心；经N-O键断裂的串联反应以构建6/6/5环系骨架；亚胺盐10与化合物23经串联的Mannich反应和脱羧过程构建关键的氮杂季碳中心。

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