化药研发突破性技术

实际上，药物化学家早已普遍意识到，当前化药的结构空间日益逼仄，小分子药物研发逐渐陷入瓶颈。而终极破解之法，不大可能存在于每年数量递增的科研论文中的那些方法改进，而是需要用革命性的技术，来打开一个全新的类药空间。然而知易行难，打开新的类药空间绝非易事，从理念到实操，有数层限制需要突破。

从筛选层面看，高通量筛选HTS技术在本世纪初发展成熟，药物化学家用HTS发现了很多药物结构。发展至今，HTS已经尽可能网罗了当前药物空间的结构特征，如果想获得拥有知识产权的新分子实体，这个分子要么是HTS空间的漏网之鱼，要么不属于这个空间，这种药物发现几率越来越小1。

你可能会问，为什么不扩大HTS的结构空间呢？

实际上，HTS并非不能容纳更大的结构空间，它的障碍在于缺乏高效率的活性化合物鉴定技术。当前“一个孔一个化合物”的活性化合物筛选方式，让HTS筛选效率低下且成本高昂，百万化合物的通量已经逼近药企承受能力的上限。

因此，我们需要一种高效率的活性化合物鉴定技术，来扫清药物筛选的障碍，推动药物筛选扩张到新的类药空间。

在构效关系研究（SAR）阶段，药物结构空间受到化学反应的限制。药物化学家可以自由设计药物结构，却不能随意心所欲的拼合分子。比如，FDA批准的药物分子中的环状结构进行线性组合，其中只有1%的理论组合被实际开发为药物2。很多文献分析显示，药物化学工具箱受限，只有一小部分化学反应在支撑着超过80%的药物合成，这最终限制了药物分子的多样性。

这个局面随着现代生物靶标谱的改变显得更加焦灼。蛋白-蛋白相互作用等靶标对立体空间性质要求更高，而由于芳香环的药物合成应用非常成熟，当代许多小分子药物骨架都始于平面芳香环，分子结构的3D属性不足。

因此，我们需要新颖的药物化学反应，打破现有药物合成反应的限制，将C(sp3），手性基团，螺环等空间元素添加到药物分子上。

从靶标层面看，小分子药物对很多靶标作用有限或无能为力。

比如耐药靶标，药物化学家需要针对不断出现的耐药靶标，迅速更新迭代小分子药物，这样就把小分子研发困在了基因突变的局中。

另外很多靶标成药性差，例如STAT3是反复论证过的癌症关键靶标，但因为靶标成药性差，多年来STAT3小分子抑制剂很难寻找。

再如聚集性蛋白，在AD的战场上，曾有多少药企折戟沉沙，不管调控哪个靶标蛋白，调控哪条信号通路，始终无法阻挡tau蛋白的聚集和由此诱导的神经性退行性病变的发生发展。

面对以上种种棘手靶标，我们需要新的药理方法，指导药物结构设计的新方向。

哪里有压迫，哪里就有反抗。在巨大的压力驱动下，药物化学家不再局限于化学手段，而是兼容并蓄生物学、信息学等领域的新兴技术。技术交叉碰撞出灵感，药物化学家终于找到了与之前截然不同的新技术方向，从另一个维度打破了原有的重重限制。如今小分子药物发现技术已经全面破冰。

首先，受到噬菌体展示技术的启发，药物化学家开发了DNA编码化合物技术（DEL），让混合物形式的药物筛选得以实现。在此基础上，类药结构空间迅速扩张，从HTS的百万化合物通量升级了至少7个数量级。目前，DEL技术已经被国际大药企普遍采用，未来将成为主流的小分子药物发现技术之一。

另一方面，SAR研究凭借光反应平台，实现了传统药物合成反应的突围。当前的医药工业以热反应为基础，而光反应的机理独立于热反应，“光反应彻底超脱了你拼合API的思路” 默沙东的科学家DiRocco说，这为化药研发带来更多可能性。Abbvie的科学家认为，率先使用光反应的药物化学家将拥有药物研发竞争力3。