桥环氢化吡啶和(异)喹啉类化合物具有重要的生物活性,是很多天然产物和药物的核心结构单元;然而,桥环往往含有多个手性中心且具有较复杂的空间结构,在合成方面仍面临着很大的挑战。近日,河南大学王琪琳副教授研究团队首次开发了一种氮杂芳烃、苯炔前体和双亲核试剂烯胺酮参与的“一锅”、多组分去芳构化反应。通过原位活化策略,不仅实现了氮杂芳烃反应位点的充分利用,而且以高度区域选择性和非对映选择性高效地合成了系列桥环氢化吡啶和(异)喹啉。相关工作发表在Org. Lett.(DOI: 10.1021/acs.orglett.0c01648)。
前沿科研成果:氮杂芳烃原位活化多官能去芳构化串联反应研究
活化的氮杂芳烃的去芳构化反应是构建氢化吡啶和氢化(异)喹啉最简单、有效的策略之一。活化后的氮杂芳烃具有较强的亲电性,通过与一系列亲核试剂发生加成反应,得到氢化的吡啶、喹啉和异喹啉等杂环化合物。然而,目前有关多环桥环氢化吡啶和氢化(异)喹啉的合成,主要通过N-烷基活化吡啶和(异)喹啉盐与双亲核试剂发生双官能去芳构化反应来实现的。在此反应模式下,尽管可以得到具有相对复杂结构的桥环骨架产物,但是其产物类型的范围有待进一步探索。此外,该反应模式还具有明显的局限性:(1)吡啶和氢化(异)喹啉的预活化是此类反应的关键步骤,该过程中,需要过量的碱中和反应所产生的酸,因此涉及到步骤和原子不经济的问题;(2)区域选择性和立体选择性较差;(3)仅仅得到了N-烷基取代桥环吡啶和氢化(异)喹啉,而N-芳基取代产物无法得到,不利于拓展产物结构的多样性。
图1 N-芳基氮杂芳烃去芳构化反应
吡啶和(异)喹啉作为一个亲核试剂可以与高活性的苯炔中间体原位生成N-芳基活化的吡啶和(异)喹啉鎓盐。苯炔活化的氮杂芳烃不但具有较强的亲电性,而且还可以作为一个碱使亲核试剂发生去质子化。同时,苯炔活化的氮杂芳烃无需预制备,可以直接与亲核试剂发生“一锅”去芳构化反应,从而构建了N-芳基取代的氢化氮杂芳烃。尽管如此,目前有关苯炔原位活化的氮杂芳烃与亲核试剂主要发生单官能去芳构化反应(图1)。理论上,N-芳基活化的氮杂芳烃具有多个反应位点。例如,活化的吡啶在C-2/C-4/C-6位置具有三个亲电位点,与亲核试剂反应后在C-3/C-5位置产生两个亲核位点。同样地,活化后的喹啉和异喹啉分别在C-2/C-4和C-1/C-3位置具有两个亲电活性位点,在C-3和C-5位置各有一个亲核位点(图1)。然而,通过苯炔原位活化氮杂芳烃的多组分去芳构化策略,来实现反应位点最大化利用且同时实现高度的区域选择性和立体选择性,仍面临巨大的挑战。
基于对N-芳基取代氮杂芳烃潜在反应性的理论分析及前期工作基础(Chem. Sci., 2020, 11, 1418-1424),王琪琳课题组认为,可以选择合适的双亲核试剂和亲电试剂,通过苯炔原位活化的氮杂芳烃的多组分去芳构化反应,来实现它们的反应位点最大化利用,从而构建结构复杂新颖的桥环氢化吡啶(异)喹啉(图1)。值得说明的是,在这一合成策略中,苯炔前体在F-离子的作用下生成高活性苯炔中间体,与氮杂芳烃上的氮孤对电子进行亲核加成得到N-芳基活化的氮杂芳烃两性离子中间体。然而,该中间体起着至关重要的作用,不仅提高了氮杂芳烃亲电性,还可以作为一个碱使亲核试剂发生去质子化;此外,N-芳基活化的氮杂芳烃本身可以作为一种亲电试剂,在体系中参与反应,进而可以作为一个含氮杂环引入到产物中。
图2 原位活化氮杂芳烃的多官能去芳构化反应
基于此,王琪琳研究团队首次采用苯炔前体与氮杂芳烃原位生成的氮杂芳烃两性离子与双亲核的烯胺酮发生1,4或1,2-加成反应,得到高活性的烯胺中间体A、D和F,随后和另一分子的氮杂芳烃发生串联环化反应得到桥环产物,不仅实现了苯炔原位活化氮杂芳烃反应位点的充分利用,并且以高度的区域选择性和非对映选择性实现了结构复杂新颖的桥环氢化吡啶(异)喹啉的合成(图2)。
该反应操作简单、经济高效,并通过原位活化策略,首次实现了N-芳基取代氮杂芳烃反应位点的高效利用,以高度区域选择性和非对映选择性合成了系列桥环氢化吡啶和(异)喹啉。
图3 底物范围一
图4 底物范围二
图5 底物范围三
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