化学经纬
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氮杂芳烃原位活化多官能去芳构化串联反应研究

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氮杂芳烃原位活化多官能去芳构化串联反应研究 第1张

桥环氢化吡啶和)喹啉类化合物具有重要的生物活性,是很多天然产物和药物的核心结构单元然而,桥环往往含有多个手性中心具有较复杂的空间结构合成方面面临着很大的挑战。近日,河南大学王琪琳副教授研究团队首次开发了一种氮杂芳烃苯炔前体双亲核试剂烯胺酮参与的一锅多组分去芳构化反应。通过原位活化策略不仅实现了氮杂芳烃反应位点的充分利用,而且以高度区域选择性和非对映选择性高效合成了系列氢化吡啶和喹啉相关工作发表Org. Lett.DOI: 10.1021/acs.orglett.0c01648)。

前沿科研成果氮杂芳烃原位活化多官能去芳构化串联反应研究  

   

活化的氮杂芳烃去芳构化反应是构建氢化吡啶和氢化(异)喹啉最简单、有效策略之一。活化后的氮杂芳烃具有较强的亲电性,通过与一系列亲核试剂发生加成反应,得到氢化的吡啶、喹啉和异喹啉杂环化合物然而目前有关多环桥环氢化吡啶和氢化(异)喹啉合成,主要通过N-烷基活化吡啶和(异)喹啉盐与双亲核试剂发生双官能去芳构化反应来实现的。在此反应模式下,尽管可以得到具有相对复杂结构的桥环骨架产物,但是其产物类型的范围有待进一步探索此外该反应模式还具有明显的局限性:(1)吡啶和氢化(异)喹啉预活化此类反应的关键步骤,该过程中,需要过量的碱中和反应所产生的,因此涉及到步骤和原子经济问题;(2)区域选择性立体选择性较差;(3)仅仅得到了N-烷基取代桥环吡啶和氢化(异)喹啉,N-芳基取代产物无法得到,不利于拓展产物结构的多样性。  


氮杂芳烃原位活化多官能去芳构化串联反应研究 第2张

 

1 N-氮杂芳烃去芳构化反应 

   

吡啶和(异)喹啉作为一个亲核试剂可以与高活性的苯炔中间体原位生成N-芳基活化的吡啶和(异)喹啉。苯炔活化的氮杂芳烃不但具有较强的亲电性而且还可以作为一个碱使亲核试剂发生去质子化。同时苯炔活化的氮杂芳烃无需预制备可以直接亲核试剂发生“一锅”去芳构化反应从而构建了N-芳基取代的氢化氮杂芳烃。尽管如此,目前有关苯炔原位活化的氮杂芳烃与亲核试剂主要发生单官能去芳构化反应(图1)。理论上,N-芳基活化的氮杂芳烃具有多个反应位点。例如,活化的吡啶C-2/C-4/C-6位置具有三个亲位点,与亲核试剂反应后C-3/C-5位置产生两个亲核位点。同样地,活化后的喹啉异喹啉分别在C-2/C-4和C-1/C-3位置具有个亲活性位点C-3和C-5位置各个亲核位点(图1)。然而,通过苯炔原位活化氮杂芳烃的多组分去芳构化策略实现反应位点最大化利用且同时实现高度的区域选择性和立体选择性仍面临巨大的挑战  

   

基于N-芳基取代氮杂芳烃潜在反应性的理论分析及前期工作基础(Chem. Sci., 2020, 11, 1418-1424),王琪琳课题组认为,可以选择合适的亲核试剂和亲电试剂,通过苯炔原位活化的氮杂芳烃的多组分去芳构化反应来实现它们的反应位点最大化利用,从而构建结构复杂新颖的桥环氢化吡啶(喹啉(图1)值得说明的是,这一合成策略中苯炔前体在F-离子的作用下生成高活性苯炔中间体,氮杂芳烃上的氮孤对电进行亲核加成得到N-芳基活化氮杂芳烃两性离子中间体。然而,该中间体起着至关重要的作用,不仅提高了氮杂芳烃亲电性可以作为一个使亲核试剂发生去质子化;此外N-芳基活化氮杂芳烃本身可以作为一种亲电试剂,体系中参与反应,进而可以作为一个含氮杂环引入到产物中  


氮杂芳烃原位活化多官能去芳构化串联反应研究 第3张

 

2 原位活化氮杂芳烃的多官能去芳构化反应 

   

基于此,王琪琳研究团队首次采用苯炔前体与氮杂芳烃原位生成的氮杂芳烃两性离子双亲核烯胺酮发生1,4或1,2-加成反应,得到高活性的烯胺中间体ADF随后和另一分子的氮杂芳烃发生串联环化反应得到桥环产物,不仅实现了苯炔原位活化氮杂芳烃反应位点的充分利用,并且以高度的区域选择性和非对映选择性实现了结构复杂新颖的桥环氢化吡啶(喹啉合成(图2)。  

   

该反应操作简单、经济高效,并通过原位活化策略,首次实现了N-芳基取代氮杂芳烃反应位点的高效利用,以高度区域选择性和非对映选择性合成系列氢化吡啶和(异)喹啉  


氮杂芳烃原位活化多官能去芳构化串联反应研究 第4张

 

图3 底物范围一 


  

氮杂芳烃原位活化多官能去芳构化串联反应研究 第5张
  

图4 底物范围二  



氮杂芳烃原位活化多官能去芳构化串联反应研究 第6张
  

图5 底物范围三


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