Baran课题组完成(-)-Maximiscin的全合成

(-)-Maximiscin（1，Figure 1A）为混合生物合成的代谢物，来源于三个单独的代谢途径。其结构特征为：中心的1,4-二羟基-2-吡啶酮（衍生自酪氨酸3）与莽草酸酯衍生物（衍生自莽草酸2）以及聚酮化合物来源的三取代环己基片段（衍生自4）连接。因此，1是作为围绕C-3,7键的阻转异构体的平衡混合物而存在的，该结构易在莽草酸酯和吡啶酮残基之间断裂。迄今为止，尚未报道1的全合成，但已经制备了不含莽草酸酯的结构变体。近日，美国Scripps研究所Phil S. Baran课题组完成了(-)-maximiscin的汇聚式不对称全合成，该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c03202）。

(-)-Maximiscin的合成策略（Figure 1B）：为了更具汇聚性，作者将吡啶酮环断裂成两个大小相等的片段（R=莽草酸酯衍生物5和6），后期通过非经典的Guareschi-Thorpe缩合构建（策略1）。片段5追溯至已知的莽草酸酯衍生的环氧化物，而片段6源自脱羧性自由基同系化（策略2），从而构建出受阻的C-3,7键及其反式取向。在此，作者开发了一种自由基串联反应，既可以实现成键又可以引入C-13位氧化态。如果C-13位是甲基，则可以通过对映体控制的去对称化C-H活化一步确立四个手性中心的绝对构型（策略3）。最后，该步骤所需的全顺式立体化学可以由均三甲苯衍生的羧酸7的氢化构建（策略4）。

片段6的制备（Scheme 1A）：作者以均三甲苯衍生的羧酸7为原料，经PtO₂还原得到全顺式羧酸8。随后，作者探索了一组导向基团和C-H官能团化条件并确定了手性PIP型导向基团（9，X=H，Table 1）。酸8和胺9缩合得到酰胺10a-f后，在钯催化下进行甲氧基化，以较高的非对映选择性得到11。然后，作者研究了取代基对导向基团吡啶环的影响，发现4-Cl取代类似物为最佳导向基团（10d）。在高温下，利用HBr脱除导向基团并自发内酯化得到内酯12。得到内酯12后，作者尝试对关键的C-C键生成步骤进行脱羧同系化，并以苯基乙烯基砜作为候选同系化试剂。最初，通过镍催化的脱羧性Giese加成方法取得成功，但由于竞争性1,5-HAT（C-2→C-13）导致两次加成而损失收率。自由基受体进入C-13。据推测，从还原性到氧化性脱羧的过渡可以使该自由基被氧化产生醛14。将内酯12进行皂化后，依次加入AgNO₃、Na₂S₂O₈、NaHSO₄、Fe₂(SO₄)₃和乙烯基砜得到醛14，其经Wittig反应产生烯烃中间体，再经“一锅”法砜氧化和甲酯化得到甲酯15。最后，利用LDA和Mander试剂对15进行酰化并原位水解得到关键中间体6，其绝对构型通过单晶X射线衍射确证。

片段5的合成（Scheme 1B）：作者以已知的环氧化物16为原料，在DBU催化下用N-Boc-羟胺进行环氧开环得到中间体17，其开环的区域选择性经单晶X射线分析确证。中间体17经TBS保护后，与乙醛缩合得到des-TMS-5。然后，在90 ℃甲苯中，肟醚des-TMS-5与6的二酰氯衍生物反应得到复杂的分解副产物。可以确定，肟醚的亲核性差且较高的反应温度使二酰氯在与肟反应前已分解。为此，作者进行了两个改进：1）受Hosomi-Sakurai反应的启发，β-硅效应可以通过σ(Si–C)→π增强N的亲核性，作者制备得到TMS衍生物5；2）利用AgOTf促进草酰氯亲电试剂的活化并在较低温度下反应。最终，在Si/Ag⁺活化体系下以适中的收率得到缩合产物18。升高温度可以促进该反应，尽管温度达到50 ℃以上时副产物会成为主产物。乙腈为最佳溶剂，然后用甲醇淬灭可以将被原料在吡啶酮4-OH上酰化的产物释放出来。这样可以回收作为单酯和二甲酯（分别为25%+22%）混合物的二酸片段，然后再循环得到6。其可能的反应机理涉及由银介导的6衍生二酰氯的活化，产生二酰基三氟甲磺酸酯过渡态，再与肟5反应产生烯胺中间体，该中间体以分子内方式迅速与另一酰基亲电试剂反应产生吡啶酮环。另外，原位生成的TMSOTf进一步增强亲电试剂的反应性。在相同反应条件下，des-TMS-5以低收率（14%）得到18，表明硅烷取代基在5上的重要性。最后，通过TFA/MeOH脱保护得到(-)-maximiscin（1），其光谱数据与报道的天然产物数据完全一致。

结语：  

Phil S. Baran课题组利用10个线性步骤完成了(-)-maximiscin的汇聚式不对称全合成。在合成后期，通过汇聚式偶联构建处于高度氧化态的吡啶酮环大大简化了合成路线。必要的合成砌块可以由简单的原料如莽草酸酯和均三甲苯制备。此外，潜在对称性的识别、C-H官能团化和自由基逆向合成的策略对简化合成路线至关重要。

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