仿生大环主体的合成及其分子识别行为

分子识别是生命现象的基础，在环境科学、材料科学、生物医药等诸多领域发挥着重要作用。大环主体是研究分子识别的重要工具。然而，与生物受体相比，已知的大环主体在键合强度、识别选择性、自适应性、客体范围等方面还有诸多不足，严重限制了其应用范围。这或许是因为现有的大环主体在结构上相对比较单一，缺乏生物受体的结构特点。自2013年以来，南方科技大学蒋伟课题组通过模拟生物受体的结构特征，设计合成了一系列具有仿生结构特色的大环主体，解决了分子识别领域的部分难题，并探索了其在分析传感、智能材料、分子机器、自组装等领域的应用。近期，受Accounts of Chemical Research 和Chemical Society Reviews 的邀请，蒋伟课题组系统地总结了他们在内修饰“萘基分子管”（naphthotube，简称“萘管”）和“构象自适应大环”两类仿生大环主体的研究进展。

(1) 内修饰萘基分子管（Acc. Chem. Res., 2020, 53, 198）

图1. 内修饰萘基分子管的仿生设计理念

图2. 部分顺式萘基分子管的结构

生物受体的键合位点不仅仅具有空腔，而且在空腔之内还有功能性的键合基团。因此，生物受体与底物之间的键合，除了利用疏水效应、范德华力等非定向相互作用外，还利用氢键、盐桥等取向性非共价相互作用。因此，生物受体对底物的键合，具有较高的键合强度和选择性。而大环主体的空腔内往往缺乏功能性基团。受生物受体空腔特征的启发，蒋伟课题组利用弧形刚性桥联双萘作为结构基元，在将两片段连接关环的过程中引入醚、酯、脲、硫脲、酰胺、仲胺等功能性基团，从而构建了一系列空腔内具有功能性位点的内修饰萘基分子管。

这类内修饰萘基分子管表现出了比较独特的性质。例如，具有酯或醚的萘管（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 709）能够跟合适的客体形成三元复合物。两个主体之间采取头对头的取向，并形成了八重C-H⋅⋅⋅O氢键，从而导致了比较强的正协同效应。最高的协同因子可达580，这是目前所报道的非离子对体系中最高的仲胺萘管（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 7809; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 15136）具有酸碱刺激响应性，可以用作分子机器的构筑基元。由于锥形顺式萘管的取向性，萘管在对称轴的运动取向也可以被很好地控制；在[3]轮烷的结构中，萘管之间的协同键合，还会影响到大环的运动协同性，造成了仿生的运动模式。

最为独特的是水溶性酰胺萘管（JACS, 2016, 138, 14550; JACS, 2017, 139, 8436; JACS, 2018, 140, 13466; Nat. Chem., 2019, 11, 470; CCS Chem., 2020, 2, 440）。在其空腔之中，具有酰胺氢键供体位点。与客体之间形成的氢键能够被屏蔽在一个相对低极性的环境中。因此，即使是在水中，也能够有效地利用氢键等极性相互作用。水溶性酰胺萘管可以在水中对极性分子（例如，溶剂分子、环氧化合物、聚乙二醇、磷酸酯、酯、1,4-二恶烷、乌拉坦等）进行选择性识别。在此基础上，该大环还被用于持久性环境污染物的荧光检测、手性化合物ee值的光谱测量、以及构建具有剪切增稠性质的瞬态水凝胶材料等。

（2）构象自适应大环（Chem. Soc. Rev., 2020, DOI: 10.1039/D0CS00341G）

图3. 模型A、B和C三类大环主体的构象分析以及相应构象数目

图4. 一些具有可翻转芳香侧壁的构象自适应大环/笼

分子识别的机理主要有三种：“锁钥模型”（lock-and-key）、“诱导适合”（induced-fit）和“构象选择”（conformational selection）。后两种机理涉及到主体/受体的构象变化。所不同的是，“诱导适合”是指键合诱导了构象的变化，也就是键合先发生；“构像选择”表明构象变化先发生，底物只是在这个构象库里选择了合适的构象。近年来的研究结果表明，“构象选择”的机理能更好地解释生物体内的信号传导和变构效应等生物功能。在超分子化学中，分子识别过程的构象变化机理很少被详细研究。通常，会直接假定为“诱导适合”的机理。然而，柱芳烃、杯芳烃、环番和管芳烃（oxatubarene）等具有芳香侧壁的大环主体，通常具有多种构象共存，有采取“构象选择”机理进行分子识别的基础。然而，这类大环主体及其构象性质还没有被详细总结过。在本综述中，蒋伟课题组对这类具有芳香侧壁的构象自适应大环及其特性进行了系统总结。

首先，他们总结了具有芳香侧壁的大环主体的构象特征。可以分为三类（图3左）：其中模型A类大环是对称的，翻转芳香侧壁不会产生新的构象；对于模型B和C类大环，芳香侧壁会产生新的构象，甚至还会产生手性构象。同时，构象的数目可以通过数学公式进行计算。对于具有2~11个芳香侧壁的模型B和C类大环，大环的立体异构体数目列于图3右的表中。

其次，他们根据链的特性，将这类大环主体分为三类：长（芳香）链、直接链接与CH₂链、CH₂-O-CH₂链。这些大环主体包括：诺贝奖得主Stoddart的“Blue Box”、Whitlock的环番、具有萘侧壁的四内酰胺大环、环萘、杯芳烃、柱芳烃、冠芳烃、管芳烃等。文章总结了每一类大环的构象变化特征、主客体性质，并展示了这类构象自适应大环在手性传感、刺激响应自组装、分子开关等方面的应用。蒋伟课题组关于管芳烃及相关大环的研究是本文的侧重点之一（Chem. Sci., 2015, 6, 6731）。在最近关于酰胺管芳烃的研究中，他们详细阐述了“构象选择”识别机理的热力学与动力学机制（Nat. Commun., 2020, DOI: 10.1038/s41467-020-16534-9）。

最后，文章还总结了他们关于萘笼（naphthocage）的研究（JACS, 2019, 141, 4468; JACS, 2020, 142, 3306）。因为这类笼状化合物也具有类似的构象多样性，甚至会采取自包结的构象。按照经验，大环主体结构太柔，往往会受熵的不利影响，对客体的键合能力往往较差。然而令人惊讶的是，萘笼对有机阳离子表现出了极强的键合。在二氯乙烷和乙腈（1:1）的混合溶剂里，萘笼对单电荷有机阳离子的键合常数都超过了10⁶ M^-1。最高可达10¹⁰ M^-1。这颠覆了人们对柔性主体分子识别能力的认识，挑战了“预组织的结构才能有强键合”的传统认识。有意思的是，他们还发现萘笼具有氧化还原的性质，可用于电化学控制阳离子的释放。这种特性有望用于制备电化学刺激响应性材料。