Bactobolin A的全合成

(-)-Bactobolin A（1，Figure 1）是一种从假单胞菌的次生代谢产物中分离得到的含五个连续手性中心的聚酮肽类天然产物，其对革兰氏阳性和阴性病原体具有广谱抗菌活性并对某些癌细胞系具有体内抗增殖活性。随后，研究人员还发现1是完整原核和真核细胞以及哺乳动物无细胞系中蛋白合成抑制剂。2015年，Ramakrishnan课题组报道了1与70S-tRNA复合物的共晶结构，揭示了其作用位点。

多取代的双环内酯骨架是bactobolin家族成员如bactobolins A-I及其隐性代谢产物acybolins A-I的共同特征（Figure 1）。二氯甲基取代基将1与其结构类似的(+)-actinobolin（2，Figure 1）区别开来，后者表现出与1类似但较弱的生物活性。尽管(+)-actinobolin（2）的全合成已多有报道，但(-)-bactobolin A（1）的全合成鲜有报道，仅Weinreb课题组于1988年通过22步反应以1%的总收率完成了其全合成。近日，捷克马萨里克大学Jakub Švenda课题组通过16个步骤以10%的总收率完成了1的全合成，该成果发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c01554）。

(-)-Bactobolin A（1）的逆合成分析（Figure 2）：借鉴Weinreb的合成策略，即通过分子内烷氧基羰基化构建1的双环内酯骨架。因此，噁唑烷酮4成为关键中间体，其可以通过氨基甲酸酯5的分子内C-H胺化构建，而氨基甲酸酯5进一步简化为相应的叔醇，其中C3位季碳手性中心通过β-甲基烯酮（7）和1,1-二氯丙酮（6）之间的插烯aldol反应引入。

(-)-Bactobolin A（1）的全合成（Scheme 1）：首先，作者以(-)-奎尼酸为起始原料按文献报道的方法制备得到β-甲基烯酮8。由于1,1-二氯丙酮对碱敏感，作者采用Mukaiyama变体进行aldol反应。作者用TBSOTf对烯酮8进行烯醇硅醚化得到烯醚9（10:1 γ:α′），然后9与1,1-二氯丙酮进行aldol反应得到加成产物10（7:1 dr），其共轭双键经Pd/C-H₂还原得到酮11（15:1 dr），从而引入氨基甲酸酯官能团。通过两步反应将11转化为相应的氨基甲酸酯12后，作者将注意力转向通过分子内C-H胺化构建噁唑烷酮环。对于胺化反应，作者通过对催化剂初步筛选发现，Rh(II)(OAc)₂二聚体效果最佳；进一步优化结果显示，反应温度、溶剂和氧化剂的用量对12的转化率也具有显著影响。此外，作者还发现无水条件对Rh(II)催化剂的催化效率至关重要。因此，在反应中需加入无水硫酸镁作为干燥剂。在无水硫酸镁存在下，用Rh₂(OAc)₄（10 mol%）和PhI (OAc)₂（2.5 eq.）处理氨基甲酸酯12得到噁唑烷酮13。噁唑烷二酮14为C-H胺化的副产物（20%），源于二氯甲基碳原子的C-H官能团化。初步研究表明，14的形成需要同时存在Rh₂(OAc)₄和PhI(OAc)₂，并且与噁唑烷酮13不同，14在C-H胺化条件会降解。

为了实现分子内烷氧基羰基化，作者对Weinreb合成(-)-bactobolin A的方法进行了改进，即在THF/CH₃CN混合溶剂中，将噁唑烷酮13通过N-磺酰化活化原位合成磺酰基恶唑烷酮15后自发转化为δ-内酯16，再脱去N-保护基得到胺17，通过单晶X射线分析确证了所有五个连续手性中心的相对构型。随后，将胺17与N-Boc保护的L-丙氨酸缩合得到酰胺18。最后，利用TFA脱除缩醛和Boc保护基得到(-)-bactobolin A（1），其光谱数据与Clardy课题组报道的天然产物的光谱数据完全一致。

此外，作者认为底物的立体控制对于(-)-bactobolin A的高效合成至关重要。在插烯aldol反应中，β-甲基烯酮8的反式二醇经适当保护后可以在C3位季碳中心进行远程立体控制。为了了解更多关于氨基甲酸酯12的不对称C-H胺化中涉及的立体控制信息，作者通过修饰的氨基甲酸酯19、21、23和25的C-H胺化实验发现，12的非对映选择性是环己酮环的立体化学组合与C3位季碳手性中心相匹配的立体控制结果（Scheme 2）。

结语：  

Jakub Švenda课题组完成了(-)-bactobolin A的不对称全合成。作者利用(-)-奎尼酸作为手性起始原料和底物的立体控制建立了(-)-bacbolbolin A的五个连续手性中心，其合成关键步骤包括通过立体选择性插烯aldol反应引入二氯甲基取代基、通过Rh(II)催化的不对称C-H胺化构建轴向胺的构型以及分子内烷氧基羰基化建立双环内酯骨架。